190219. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3',7'-helyzetben ciklizált dimervinka-alkaloid-származékok előállítására

1

190 219

2

vizes ammónia-oldattal, majd 2 x 20 ml vízzel mossuk, végül szárítás után vákuumban bepároljuk. 0,45 g nyersterméket kapunk, melyet oszlopkromatográfiásan tisztítunk. (Adszorbens: szilikagél 0,04-0,063 mm ; oszlop 0 15 mm, L 200 mm, diklórmetánban; kifejlesztés: 0,5% metanolt tartalmazó diklórmetánnal; eluálás: 1% metanolt tartalmazó diklórmetánnal.)

Kitermelés: 0,12 g (24%) 3'7'-ciklovinblasztin.

IR(KBr): 740, 1030, 1210-1250, 1370, 1430, 1460, 1500, 1620, 1740, 2900, 3400 cm1;

MS(m/e) 822 (M + 14), 808 (M,100), 777, 749, 661,650, 649, 648, 647, 541, 540, 524, 379, 353, 352, 309,.308, 283, 282, 281, 272, 268, 154, 144, 140, 135, 122, 121 107, 93, 44.

‘H-NMR (CDCI3, 100 MHz): 5 0,42, 0,95 (2 x t, 6, CH3 csop.), 2,05 (s, 3, OCOCH3), 2,72 (s, 3, N-CH3), 3,68 3,78 (3 x t, 9, C02CH3, OCH3), 5,2 (d, 1, C1SH), 5,5 (s, l, C17H), 5,88 (dd, 1, CUH), 6,15 (s, 1,C12H), 6,88 (s, 1,QH), 7,1-7,5 (m, 4, C9,C12,H).

,3C-NMR(CDC13) 8 7,27, 7,66, 21,04, 30,93,

32,24, 32,77, 36,74, 37,34, 38,49, 39,65, 42,95,

43,75, 51,22, 52,19, 52,46, 53,13, 55,97, 56,13,

61,04, 63,54, 67,40, 71,05, 71,59, 76,58, 79,60,

83,57, 94,58, 120,76, 120,93 121,37, 123,16, 123,88 125,82, 127,53, 130,70, 147,81, 152,29, 153,61, 158,81, 170,74, 172,01, 174,24, 183,64.

2. példa

3' 7-ciklo vinkrisztin

80 mg ciklovinblasztin absz. metil-alkoholban (1 ml) készült oldatát 1 %-os kénsavas etanollal pH 4-re savanyítjuk, a szulfátsót absz. éter hozzáadásával leválasztjuk és vákuumban alkoholmentesre szárítjuk. így 80 mg ciklovinblasztin-szulfátot nyerünk. (Op.: 255-260 °C, amorf.)

80 mg (0,09 mmol) fenti szulfátsó alkoholmentes absz. diklór-metán (20 ml) és jégecet (2 ml) Hegyében készült oldatához - 55 °C-on 3,2 ml ecetsavanhidridben oldott 40 mg króm(VI)-oxidot adunk. A reakcióelegyet 20 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegy pH-ját 9-re állítjuk be lömény vizes ammónia-oldat és 16 g jég keverékévcl - 50 °C-on, majd a reakcióelegyet + 10 °C-ra fagyjuk felmelegedni. A fázisok elválasztása után a vizes oldatot diklór-metánnal (háromszor 15 ml) v.\uaháljuk, az egyesített szerves fázist kétszer 10 ml 1:1 hígítású tömény vizes ammónia-oldattal, majd vízzel (20 ml) mossuk, végül szárítás után az oldatot vákuumban bepároljuk. így 67 mg nyersici méket kapunk, melyet preparatív rétegkromalom afiás módszerrel tisztítunk (éter-benzol-etanoldiciilamin 100:5:5:5 arányú elegye). Az alacsonyabb Rf értékű sávból izoláljuk a ciklovinkrisztint.

Kitermelés: 21 mg (29%).

Op.: 214-219 “C (amorf); C^H^KAo (822);

H, - - 133° (c = 1, CHC13), [a]54ti = - 166“ (c =

I, CHClj);

IR(KBr): 760, 1030, 1200-1250, 1320, 1370, 1430. 1460, 1500, 16Q0, 1610, 1660, 1740, 2800, 3400 3450 cm

'H-NMR (CDC13, 100 MHz): 8 0,5, 0,9 (2 x t, 6, CH3 csoportok), 2,0 (s, 1, OCOCH3), 3,67, 3,73, 3,85 (3 x s, 9, C02CH3, OCH3), 4,70 (m, 1, C2H), 5,15 (s, 1, C17H), 5,35 (d, 1, C15H), 5,90 (dd, 1, Cj4H), 6,55 (s, 1, Cg- vagy CI2H), 7,4-7,1 (m, 4, C9,-Cn,H és C9- vagy C,2H), 7,50 (m, 1, C12,H), 8,0 és 8,75 (sz, s, 1, N-Cí/O).

13C-NMR (CDC13): 8 7,25, 7,55, 20,94, 30,06, 32,20, 32,79, 36,69, 37,33, 39,69, 40,90, 42,38,

49,97, 50,34, 52,68, 52,84, 52,96, 53,10, 56,16,

56,39, 60,96, 63,68, 65,63, 71,03, 71,49, 71,53,

72,38, 75,87, 76,74, 77,14, 78,42, 79,78, 95,56,

120,77, 121,15, 122,50, 122,55, 123,69, 124,22,

126,08, 127,67, 130,15, 130,34, 140,59, 147,83,

153,40, 158,66, 160,47, 160,51, 160,60, 170,06,

170,45, 170,53, 173,43, 182,73.

MS:m/e 836 (M + 14), 823, 822 (M), 805, 792, 791 (100), 789, 764, 763, 673, 664, 663, 662, 605, 603, 583, 555, 554, 551, 393, 352, 315,5, 315, 154, 144, 140, 136, 135, 124, 122, 121, 44.

Alternatív megoldásként a 3'7'-ciklovinkrisztint vinkrisztinből is előállítottuk, és a kapott anyag tulajdonságai mindenben megegyeztek az előbb megadottakkal.

Az előállításmód a következő volt:

450 mg (0,54 mmol), szulfátsóból frissen felszabadított vinkrisztin-bázist absz. diklór-metán (Í00 ml), jégecet (25 ml) és metil-alkohol (1 ml) Hegyében oldunk, az oldatot - 50 °C-ra hűtjük le, majd ezen a hőmérsékleten kb. 5 perc alatt 0,25 g (2,5 mmol) króm(VI)-oxid 30 ml ecetsav-anhidridben készült, ugyancsak — 50 °C-os oldatát csepegtetjük a reakcióelegybe. Az oxidáció lefutását vékonyrétegkromatográfiásan követjük (Adszorbens: Merck Kieselgel 60 F254; eluens: CH2C12- MeOH = 20:2, Rr termék > kiindulási anyag). Az oxidálószer becsepegtetése után a reakcióelegyet hagyjuk —20 °C-ra felmelegedni, majd ezen a hőmérsékleten tartjuk a kiinduló anyag vékonyrétegkromatográfiás foltjának eltűnéséig (általában 5-7 óra). A reakció végpontján 70 ml tömény vizes ammónium-hidroxid-olat és 70 g jég keverékét öntjük az előzőleg — 50 °C-ra visszahűtött oldathoz, majd azt 10 percig ezen a hőmérsékleten, majd kb. 10 percig szobahőmérsékleten keverjük az ecetsavanhidrid bontása céljából. A fázisok elválasztása után a vizes oldatot diklór-metánnal (háromszor 20 ml) extraháljuk, az egyesített szerves fázist (1:1) tömény vizes ammónia-oldattal (kétszer 25 ml), majd vízzel (kétszer 20 ml) mossuk, és szárítás (MgS04) után vákuumban bepároljuk. A kapott nyers terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. (Adszorbens: szilikagél 0,063-0,2 mm; oszlop 0 20 mm, L 150 mm, diklór-metánban; kifejlesztés: 0,5% metanolt tartalmazó diklór-metánnal; eluálás: 1 % metanolt tartalmazó diklór-metánnal, majd 3% metanolt tartalmazó diklór-metánnal).

Kitermelés: 0,24 g (53%) 3\7'-ciklovinkrisztin.

A kapott termék fetanolos oldatához 2%-os kénsavas etanolt adunk pH 4 eléréséig, majd dietil-éter azonnali hozzáadásával a 3 ,7 -ciklovinkrisztinszulfátot kicsapjuk (bomláspont: 280 °C, amorf).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

1