190216. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolo-[2,3-a]-kinolizin-származékok előállítására
1 190216 2 Kitermelés: 45,4%. Olvadáspont: 220-222 °C. IR(KBr): 3250, 1620, 1565, 1540, 1260 cm '. 6. példa I-Etil-l-( 2'-metoxikarbonil-etil ) - 10-metoxi- 1,2,3,4,6 ,7-hexahidro-1 2H-indoloj2,3-aJkinolizinium-perklorát 121 mg (0,3 mmol) ll-etil-10-metoxi-l,2,3,4,6,7- hexahidro-12H-indolo[2,3-a]kinolizinium-perklorát (5. példa) 7,5 ml víz és 0,5 ml 10%-os vizes nátriumhidroxid, valamint 3 ml diklórmetán elegyét szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük, a szerves fázist elválasztjuk, szilárd, vízmentes kálium-karbonáttal szárítjuk, szűrjük, a szűrlethez 0,2 ml akrilsav-metilésztert adunk és 20 órán keresztül állni hagyjuk. A reakcióelegyből a reagens fölöslegét és az oldószert vákuumban desztillációval eltávolítjuk. A 125 mg olajos állapotú párlási maradékot 1 ml metanolban oldjuk és 70%-os vizes perklórsavval perklórsavas sót készítünk. így 52 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő. Kitermelés: 37%. Olvadáspont: 125-127°C. IR(KBr): 3280, 1720, 1620, 1580, 1520, 1345, 1080 cm '. 7. példa ( ± )-la-Etil-lß-( 2'-metoxikarbonil-etil)-10-metoxi-1,2,3,4,6,7,12,12ba-ok tahidro-indolo[ 2,3- ajkinolizin és ( ± )-!a-etil-/ß-(2'-metoxikarbonil-etil)- 10-metoxi-1,2,3,4,6,7,12,12b$-oktahidro-indolo [2,3- a Jkinolizin 52 mg (0,11 mmol) 1 -etil-1 -^'-metoxikarboniletil)- 10-metoxi-1,2,3,4,6,7-hexahidro-l 2H-indolo[2,3-a]kinolizinium-perklorátot (6. példa) 10 ml metanolban oldunk és az oldathoz 0 °C-on 8 mg nátrium-bórhidridet adunk. Az elegyet 30 percig keverjük, majd egy csepp ecetsav hozzáadása után a metanolt ledesztilláljuk. A maradékot 3,5 ml diklórmetán és 1 ml 10%-os vizes nátriumkarbonátoldat között megosztjuk, elválasztjuk, a szerves réteget szilárd vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, a szűrletet bepároljuk. A párlási maradék 50,3 mg anyagkeverék, amelyet preparatív rétegkromatográfiával szétválasztunk (Rla>Rrb, benzol-metanol 8:2 elegyben). Az a) anyag 9,6 mg (± )-l a-etil-1 ß-(2'-metoxikarbonil-eti!)-10-metoxi-1,2,3,4,6,7,12,12bß-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin. Kitermelés: 23%. Olvadáspont: 120-123 °C. IR(KBr): 1710, 1630, 1460, 1440, 1265, 1150, 1030 cm“1. MS (m/e, %) 370 (M+, 59), 369, (61), 297 (100), 227 (23), 215 (10), 200 (37), 199 (20), 107 (16). A b) anyag 13 mg (± )-l a-etil-lß-(2'-metoxikarbonil-etil)-l0-metoxi-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin sósavas só. Kitermelés: 29%. Olvadáspont: 195196°C. IR és MS adatai megegyeznek a 4. példában előállított anyaggal. 8. példa ( — )-la-Etil- 7ß-f 2'-metoxikarbonil-etil )-8-metox i-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[ 2,3- a Jkinolizin A nedvesség kizárása közben 0,30 g (13,0 mmol) fémnátriumot állandó nitrogén áramban 3,7 ml abszolút metanolban oldunk, a teljes oldódás után az oldathoz állandó keverés közben 6,25 ml abszolút dimetil-formamidot és 0,625 g (3,28 mmol) frissen készített réz(l)-jodidot, majd 0,50 g (1,3 mmol) ( + )-3(S),17(S)-9-bróm-14-oxo-E-homo-eburnánt (177 728 Isz. magyar szabadalmi leírás) adunk. A reakcióelegyet nitrogén atmoszférában 20 percen át 110 °C hőmérsékletű külső fürdőben tartjuk. Lehűlés után az elegyet 25 ml jeges vízre öntjük, 15 ml etilacetáttal összerázzuk, majd a kivált szervetlen anyagot szűréssel eltávolítjuk, a szűrőn levő anyagot 10 ml etilacetáttal mossuk. A szürletet négyszer 8 ml etilacetáttal ismételten extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat 10 ml vízzel összerázzuk, a szerves fázist szilárd vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, majd szűrés és a szűrlet vákuumban történő bepárlása után visszamaradt 0,54 g olajos állapotú anyagot 2,5 ml acetonitrilben oldjuk, az oldat pH-ját sósavas metanollal 5-re állítjuk, a kivált lanyagot szűrjük, 1 ml acetonitrillel mossuk. így 0,25 g cím szerinti vegyület sósavas sóját álhtjuk elő. Kitermelés: 48,7%. Olvadáspont: 241-242 °C (acetonitrilből). A sósavas só egy részét szabad bázissá alakítjuk, úgy, hogy diklórmetánban oldjuk és az oldatot 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kirázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A kapott olajos állapotú anyagot metanolból kristályosítjuk. A cím szerinti vegyület olvadáspontja : 160-162 °C. A cim szerinti bázis forgatása: [a]j> = - 111,8°; ta]S46 = ~ 133,6° (c = 1,01; diklór-metán). A cím szerinti vegyület sósavas sójának IR és MS adatai : IR(KBr): 3500 (indol-NH); 1725 (észter CO); 1608, 1580 cm“1 (aromás). MS m/e (%): 370 (M+, C22H30N2O3, 72); 369 (76); 355 (9); 339 (9); 327 (0.8); 311 (1,5); 297 (100); 283 (3); 281 (3); 267 (3); 251 (1,5); 241 (3); 227 (22); 215 (11); 200 (29); 185 (9). 9. példa ( +- )-3(S),17(S)-l 1-Me toxi-14-oxo- 15-hidroxi - imino-E-homo-eburnán (kiindulási anyag) 0,34 g (1,00 mmol) 3(S),17(S)-1 l-metoxi-14-oxo- E-homo-eburnán (2 036 721 lsz. nagy-britanniai szabadalmi leírás) 4,6 ml toluollal készíteti oldatához nitrogén atmoszférában 0,92 ml tercier-butilnitritet és 0,29 g kálium-tercier-butílátot adunk, s 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
