190168. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyileg alakalmazható új gyógyszerkészítmények előállítására
1 190 168 2 (rövidszénláncú)-alkil-aminok például trisz-(hidroxi-metil)-metil-amin, míg a hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-di-(rövidszénláncú)-aIkil-aminok például az N,N-dimetil-amino-etanol vagy az N,N-dietilamino-etanol. Az aminocukrokat a monoszacharidokból lehet levezetni oly módon, hogy egy alkoholos hidroxilcsoport helyére aminocsoportot viszünk be. Ilyenek például a D-glükóz-amin, a D-galaktózamin vagy marmózamin. Az N-(rövidszénláncú)alkil-aminocukrok közül példaképpen az N-metil- D-glükóz-amint nevezzük meg. A rövidszénláncú mono- vagy dicikloalkil-amin például ciklohexilamin vagy diciklohexil-amin lehet. Bázisos aminosavként például az arginin, a hisztidin, a lizin vagy az ornitin jöhet szóba. A rövidszénláncú alkilénilletve alkenilén-aminokra példaképpen az azirint, a pirrolidint, a piperidint vagy a pirrolint említjük, míg az olyan rövidszénláncú alkilén- illetve alkenilén-aminok közül, melyek szénlánca azacsoporttal, N-(rövidszénláncú)-alkil-aza-csoporttal, oxacsoporttal és/vagy tiacsoporttal megszakított, például az imidazolin, a 3-metil-imidazolin, a piperazin, a 4-metil-piperazin, a 4-etil-piperazin, a morfolin vagy a tiomorfolin jön tekintetbe. A készítményekhez nem lényeges összetevőként kívánt esetben kémiai stabilizátorokat, nedvességet visszatartó szereket, a savas (vagy protonlehasító) csoportok semlegesítésére szükség esetén bázisokat és/vagy illatosító anyagokat adhatunk. Kémiai stabilizátorként például az olyan antioxidánsok jönnek tekintetbe, melyek a hatóanyag és a segédanyagok oxidativ bomlását megakadályozzák. Erre a célra alkalmasak például az alkálifémszulfitok, így a nátrium-szulfit, a kálium-szulfit, a nátrium-hidrogén-szulfit vagy a kálium-hidrogénszulfit; az alkálifém-ditionitok, mint például a nátrium-ditionit és a kálium-ditionit; az aszkorbinsav; továbbá a cisztein vagy a cisztin, illetve ezek hidrohalogenidjei, mint például a cisztein- vagy cisztinhidroklorid. Zsírok, olajok és emulziók oxidálódásának megakadályozására például az aszkorbilpalmitát, a tokoferol (E-vitamin), fenolok, mint például propil-gallát, butil-hidroxi-anizol vagy butil-hidroxi-toluol alkalmasak antioxidánsként. A nehézfémek ionjaival szemben, mindenekelőtt a réz++-ionokkal szemben hatásos a komplexképzők hozzátétele. Ilyen komplexképző a citromsav, illetve elsősorban az etilén-diamin-tetraecetsav vagy ennek sói, így alkálifémsói vagy alkáli-földfémsói, mint például a megfelelő dinátrium- vagy kalciumvegyület. Előnyösen körülbelül 0,1 súly% nátriumszulfitot használunk stabilizálás céljából. A nedvességet visszatartó szerekkel szemben az alábbi követelményeket támasztjuk : nagy affinitás a vízhez, ugyanakkor a nedvességtartománynak nem szabad szélesnek lennie, nagy viszkozitás és jó elviselhetőség. Az ilyen anyagoknak nem szabad kimaródást okozniok. A szóbanforgó célra mindenekelőtt a legalább két hidroxil-funkcióval rendelkező többértékű alkoholok, mint például a butándiol, a glicerin, a szorbit, a mannit, a glükóz, az etilén-glikol és a propilén-glikol jönnek tekintetbe. A savas (vagyis protonlehasító) csoportok semlegesítésére például ugyanazok a bázisok alkalmasak, mint amilyeneket az előbbiekben, a hatóanyagokkal történő sóképzéssel kapcsolatban már ismertettünk. Különösen előnyös bázisok az ott név szerint is felsorolt szerves aminok. A hatóanyagokon kívül különösen a gélvázképző savas csoportjainak semlegesítését, valamint a készítmény pH- értékének beállítását is a bázissal végezzük. Ennélfogva a bázis alkalmazása lényeges is lehet. Az új gyógyszerkészítmények előállítására szolgáló eljárást az jellemzi, hogy a gélvázképzőnek a víz egy részében történő diszpergálásával kapott gélt és a legalább egy savas csoporttal rendelkező, nem szteroid, gyulladásellenes hatású vegyület valamilyen 2-4 szénatomos, illékony, vízzel elegyedő rövidszénláncú alkanollal, a társoldószerrel és a víz további részével készített oldatát a lipidkomponensek összekeverése útján kapott zsírfázissal, vagy abban az esetben, ha a zsírfázis hidegen nem keverhető, úgy a lipid alkotórészek összeolvasztásával kapott zsírfázissal - adott esetben melegítés közben - keverjük, és kívánt esetben a nem lényeges alkotórészeket beledolgozzuk a készítménybe. A készítmény előállításánál azonban a keverés sorrendjének (gél, hatóanyag-oldat, zsírfázis és semlegesítőszer) nincsen jelentősége. A helyileg alkalmazható gyógyszerkészítményeket például az alábbiakban ismertetett módon állítjuk elő: Az eljárás egyik előnyös változata szerint az első lépés a gélképzés, amit úgy végzünk, hogy a gélvázképző anyagot a készítmény előállításához szükséges víz egy részében diszpergáljuk. Amennyiben a gélvázképző például protonlehasító csoportokat, igy karboxilcsoportokat tartalmaz, úgy ezeket kívánt esetben valamilyen semlegesítőszerrel neutralizáljuk. A második lépésben a hatóanyagot feloldjuk a rövidszénláncú alkanolban és a társoldószerben, valamint a víz egy részében, majd ezt az oldatot beledolgozzuk a gélbe. A következő lépés során adott esetben elkészítjük a zsírfázist, ezt a zsírfázis alkotórészeinek összekeverésével végezzük, de amennyiben ezek hidegen nem keverhetők, úgy összeolvasztjuk, például kb. 50 °C-kb. 80 °C közötti hőmérsékletre történő melegítéssel. A következő lépés abból áll, hogy a zsírfázist a gélbe keverjük, ezt a műveletet adott esetben melegítés közben, például forró vízfürdőn végezzük. Az utolsó lépés során a készítményt kívánt esetben összekeverjük a nem lényeges alkotórészekkel, így például belekeverjük az antioxidánsokat vagy az illatanyagokat. Amennyiben a gélvázképző anyag, illetve a hatóanyag protonlehasító csoportokat tartalmaz, úgy ezek semlegesítését, valamint a kívánt pH-érték beállítását a zsírfázisnak a gélbe történő belekeverése után is elvégezhetjük az egyik előállítási eljárás szerint. A találmány a kiviteli példákban leírt készítményekre és az előállítási eljárásra egyaránt vonatkozik. Az alábbiakban következő kiviteli példák az eddigiekben ismertetett találmány közelebbi bemutatására szolgálnak anélkül, hogy ezek a példák a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
