190106. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-aroil- 1,2-dihidro-3H-pirrolo[1,2-a]pirrol- 1-karbonsavak és származékaik előállítására
11 190106 12 acelonitrillel készíteti oldatához közömbös atmoszférában, előnyösen nitrogén-atmoszférában 0,5-3 ekvimoláris, előnyösen 1 ekvimoláris mennyiségű porított jódot adunk. Az oldathoz hozzáadunk mólekvivalens mennyiségű (XVI) általános képletü szulfoxidot vízmentes acetonitrilben (ennek mennyisége 1-5 ml/mmól szulfoxid, előnyösen 2,5 ml/mmól szulfoxid), és 1-3 mólekvivalens előnyösen 2 mólekvivalens mennyiségű szilárd, porított nátriumjodidot. A reakció 0,5-5 perc alatt, rondBzerint 1 perc alatt lejátszódik. Miután a reakcióelegyet legfeljebb 3-8 percig, előnyösen 5 percig keverjük, az elegyet éter és 2-10%-os, előnyösen 5%-os vizes nátriumtioszulfát elegyébe öntjük. Az óteres fázist elválasztjuk, 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A nyers (XVII) általános képletü szilikagéllel töltött rövid oszlopon vezetjük át, és diklórmetánnal eluáljuk. A (XVIII) általános képletü 5-aroil-6-alkiltio-pirrol-l-karbonsav-nitrilt a következőképpen állítjuk elő. A nyers (XVII) általános képletü szulfid xilolos oldatához hozzáadjuk a megfelelő savkloridot, és a reakcióelegyet 5-35 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, az illető vegyülettól függően. Amikor a reakció lejátszódott, egy alkoholt, például metanolt adunk hozzá a savklorid feleslegének észterezósére, majd az elegyet bepároljuk. A maradékot alumíniumoxiddal együtt felszuszpendáljuk, alumíniumoxiddal töltött rövid oszlopra öntjük, és a terméket alkalmas szerves oldóazerrendszerrel eluáljuk. A (Via) általános képletü 5-aroil-6-alkiltio-vegyületet a (XVIII) általános képletü karbonsavnitril hidrolízisével kapjuk. 0,5-2 mólekvivalens, előnyösen ekvimoláris mennyiségű (XVIII) általános képletü nitril-alkohollal, például etanollal készült, bázist, például nátriumhidroxidot és vizet is tartalmazó oldatát 3-15 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, a szóban-forgó vegyülettől függően. Az alkoholt lepároljuk, a visszamaradó vizes fázist vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. A vizes lúgos fázist savval, előnyösen 1 N vizes sósav-oldattal megsavanyítjuk, a terméket szerves oldószerrel, előnyösen etilacetáttal extraháljuk, szárítjuk és bepároljuk a szerves oldatot. A visszamaradó szilárd anyagot szerves oldószerből, például etilacetátból kristályosítjuk. Az alkil-szulfinil-vegyületek előállítása Az 5-aroil-6-(alkil-szulfinil)-l,2-dihidro-3H-pirrolo( l,2-a)pirrol-l-karbonsavakat az alábbiak szerint állítjuk elő. Az A. reakcióvázlaton bemutatott 1. reakcióét szerint előállítjuk a (XVI) általános képletü vegyületet, amelyet azután a B. reakcióvázlat szerint alakítunk szulfinil-vogyületté. A (XIV) általános képletü vegyületet alkoholban, előnyösen metanolban szuszpendáljuk, és az 5-aroil-6-alkiltio-l,2-dihidro-3H-pirrolo(l,2-a)pirrol-l-karbonsav-metilészter szuszpenziójához keverés közben -5 és +5 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C körüli hőmérsékleten hozzáadunk egy alkalmas oxidálószert, előnyösen nátriumperjodátot vizes oldatban. Hagyjuk, hogy a reakcióelegy szobahőmérsékletre melegedjen fel, és a reakció előrehaladását vékony-réteg kromatográfiás vizsgálattal követjük. A reakció általában 1-2 óra alatt végbemegy. Ezután az alkoholt csökkentett nyomáson lepároljuk, a vizes maradékot nátriumkloriddal telítjük, és a terméket szerves oldószerrel, előnyösen etilacetáttal extraháljuk. A szerves extraklumot h.'g vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, majd vízzel mossuk és szárítjuk. Kvantitatív termeléssel kapjuk a (XIX) általános képletü 5-aroil-6-(alkil-szulfinil)-l,2- -dihidro-3H-pirrolo(l,2-a) pírról-1-karbonsav-metilésztert, ahol Ar és R3 jelentése a fenti. E vegyületet alkoholból, például metanolból kristályosltjuk. A (XIX) általános képletü észtert hasonló módon alakítjuk a (VIb) általános képletü 5-aroil-6-(alkil-szulfinil)-l,2- -dihidro-3H-pirrolo(l,2-a)pirrol-l-kar bonsavvá, ahol Ar és R3 jelentése a fenti, amint azt az A. reakcióvázlatnál a (XIV) általános képletű vegyület hidrolízisével kapcsolatban ismertettük. Az alkil-szulfonil-vegyületek előállítása Az 5-aroil-6-(alkil-szulfonil)-l,2-dihidro-3H-pirrolo(l,2-a)pirrol-l-karbonsavakat úgy állítjuk elő, hogy az A. reakcióvázlaton feltüntetett 1. reakcióul szerint elkészítjük a (XIV) általános képletü vegyületet, majd azt a C. reakcióvázlat szerint a (XX) általános képletü vegyülellé oxidáljuk, ahol Ar és Rs jelentése a fenti, és ez utóbbit hidrolizálva kapjuk a (VIc) általános képletü vegyületet, ahol Ar és R3 jelentése a fenti. A (XIV) általános képletü 5-aroil-6-alkiltio-l,2-dihidro-3H-pirrolo(l ,2-a)pirrol-l-karbonsav-metilésztert vízmentes diklórmetánban szuszpendáljuk, és a szuszpenzióhoz keverés közben hozzáadunk egy szilárd oxidálószert, előnyösen m-klór-perbenzoesavat, -5 és +5 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C körül. Az oxidációt 0,5-2 órán át, előnyösen 1 órán át végezzük, 0 °C körüli hőmérsékleten, majd az oldatot híg vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldaltal mossuk és bepároljuk. A kapott (XX) általános képletü 5-aroil-6-(alkil-szulfonil)-l,2-dihidro-3H-pirrolo(l,2-a)pirrol-1-karbonsav-metilésztert elkülönítjük, és hasonló módon alakítjuk a (VIc) általános képletü karbonsavvá, ahogy a (XIV) általános képletü vegyületet a (Via) általános képletü karbonsavvá hidrolizáltuk. Ebben az esetben 5-aroil-6-(alkil-szulfonil)-l,2-dihidro-3H-pirrolo(l,2-a)pirrol-l-karbonsavat kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
