190083. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapenem-vázat tartalmazó antibiotikumok előállítására
18 190083 19 Az ( 1 ’> általános képletű köztiterinékek R2’ karboxil-védócsoportját önmagában ismert módszerekkel, mint például szolvolízis, kémiai redukció vagy hidrogenolízis utján hasíthatjuk le. Ha olyan védöcsoportot alkalmazunk, amely katalitikus hidrogénezés útján hasítható le, például p-nitro-benzil-, benzil-, benzhidril- vagy 2-naftil-metil-csoportot, akkor az (1’) általános képletű köztiterméket valamely alkalmas oldószerben, mint például dioxán, viz és etanol elegyében, Letrahidro-furán és vizes dikálium-hidrogén-foszfát-oldat és izopropanol elegyében vagy más, hasonlókban valamely hidrogénező katalizátor, mint például csontszenes palládium, palládium-hidroxid, platina-oxid vagy más, hasonlók jelenlétében, 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, körülbelül 0,24 óra és 4 óra közötti ideig, 1'105 Pa és 4-105 Pa közötti nyomáson hidrogénezhetjük. Ha R2’ csoportként például o-nítro-benzil-csoportot alkalmazunk, akkor e védöcsoportot fotolizis útján is lehasithatjuk. A védöcsoportként alkalmazott 2,2,2-triklór-etil-csoportot enyhe körülmények között, cinkkel végzett redukció útján hasíthatjuk le. Az allilcsoportot mint védöcsoportot valamely aprotikus oldószerben, mint például tetrahidrofuránban, dietil-éterben vagy diklór-meténban olyan katalizátor segítségével hasíthatjuk le, amely valamely palládium-vegyületböl és trifenil-foszfinból áll. Hasonló módon, más szokásos karboxil-védócsoportokat a szakemberek előtt ismeretes, önmagában ismert módszerekkel távolíthatunk el. Végül, amint ezt a fentiekben említettük, az olyan (I1) általános képletü vegyületeket, ahol R2' jelentése valamely, a szervezetben elhidrolizáló észtercsoport, például acetoxi-metil-, ftalidil-, indanil-, pivaloiloxi-metil-, metoxi-metil-csoport vagy más, hasonló csoport, a védöcsoport lehasitása nélkül, közvetlenül is felhasználhatjuk a gyógyászatban, ugyanis az ilyen észterek in vivo körülmények között, a szervezetben elhidrolizálnak. A fentiekben ismerteti eljárással elő lehet állítani a jelen találmány szerinti veg.vületeket. Kollégánk, Pierre Dextraze feltalált egy olyan új eljárást, amellyel elő leheL állítani olyan (1) általános képletű vegyületeket, ahol az (11 általános képletben A jelentése ciklohexiléncsoport vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített 2-6 szénatomos alkiléncsoport. Ezt az eljárást, a jelen szabadalmi bejelentéssel egyidőben nyújtottuk be, és a fentiekben részletezett vegyületcsalád előállítására nézve ez az előnyös eljárás. Az (1) általános képletű, ahol A jelentése ciklohexiléncsoport vagy 1--4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített 2-6 szénatoinos alkiléncsoport vegyülelek előállítására szolgáló ezen eljárás abban áll, hogy valamely (IV) általános képletű, ahol R: jelentése az (I) általános képletű vegyüietekre megadott, és ti2’ jelentése valamely szokásos, könynyen lehasitható karboxil-védöcsoport, köztiterméket valamely semleges oldószerben, valamely bázis jelenlétében (VII) általános képletű, ahol A és e vegyület részét képező (b) általános képletű csoport jelentése az (I) általános képletű vegyüietekre fent megadott, és X"5 jelentése valamely anion, merkaptán-származékkal reagáltatva (I’l általános képletű, ahol R1, R2’, A, B és jelentése a fenti, karbapenem-származékot állítunk elő, és kívánt esetben az R2’ karboxil-védöcsoport eltávolítása útján a megfelelő, védöcsoportot nem tartalmazó (I) általános képletű vegyülethez, vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sójához jutunk. Ez utóbbi eljárásban a (IV) általános képletű köztiterméket alkalmazzuk, amelyet a korábban ismertetett általános szintézisűtra megadott módon állíthatunk elő. A (IV) általános képletű köztiterméket általában in situ állítjuk elő a (III) általános képletű köztiterméxböl, és elkülönítés vagy tisztítás nélkül használjuk fel. Ebben az eljárásban a (IV) általános képletű, karbapenem-vázat tartalmazó köztiterméket valamely kvaterner amin (VII) általános képletű, ahol A jelentése ciklohexiléncsoport vagy (ddd) általános képletű csoport, ahol Rio, R11, R12 és R13 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, X"' jelentése valamely erős savból leszármaztatható anion, mint például klorid-, bromid-, metán-szulfonát-, trifluor-metán-szulfonát- vagy p-toluolszulfonát-ion és a (VII) általános képletű vegyület részét képező (b) általános képletű csoport jelentése a fenti, merkapto-alkil-szánnazékával reagáltatjuk. A találmány szerinti ezen eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint e reakciót valamely semleges oldószerben, mint például acetonitrilben, acetonitril és viz elegyében, acetonitril és dimetil-formamid elegyében vagy acetonban, valamely bázis jelenlétében végezzük. A bázis anyagi minősége nem döntő jelentőségű. Legjobb eredményeket úgy érünk el azonban, ha bázisként valamely nem-nukleofil, tercier amint, mint például diizopropil-etil-amint, 1,8- -diazabicik lo( 5.4.0 )undec-7-én-t, 1,5-diazabiciklo(4.3.0)non-5-én-t, vagy valamely triíl-4 szénatomot tartalmazó alkil)-amint, például trietil-amint, Lributil-amint vagy tripropil-11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
