190083. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapenem-vázat tartalmazó antibiotikumok előállítására
84 190083 85 2H, CHîCHO, H-5), 4,4-5,0 (m, 1H, CHN‘), 5,30 (AB quartett középpontja, J = 12,8 Hz, p-nitro-benzil-csoport CHî), 6,7—7,4 (m, 10H, fenil), 7,65 (U, J = 8,6 Hz, 2H, p-nitro-benzil-csoport ortohelyzetü hidrogénjei + piridiniumcsoport meta-helyzetű hidrogénjei), 8,4-8,8 (m, 1H, piridiniumcsoport para-helyzetû hidrogénje), 9,0-9,4 (m, 2H, piridiniumcsoport orto-helyzetü hidrogénjei). UV-spektrura (HzO), lambda«x: 263 (epszilon = 9038), 309 (epszilon = = 6394) nm, Analízis a C39H40N3O10SP.H2O képlet alapján: számitott: C: 59,16, II: 5,35, N: 5,31%; talált: C: 58,95, H: 5,15, N: 5,57%. c) lépés (5R, 6S)-3-{2-[(R vagy S)-(Piridinium-l-il)J-l-(R vagy S)-cikJohexilmerkaplo)-C[ l-(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]-hept-2-én-2-karboxilát (111-reakcióvázlat) 1,85 g (2,34 mmól) (5R,6S)-3-{2-[ (R vagy S)-(piridinium-l-il)]-l-(R vagy S)-ciklohexilmerkapto}-6-[ l-(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklol 3.2.0 ]hept-2-én-2-kar bonsav-( p-nitrobenzil)-észter-difenil-foszfát 96 ml nedves tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 96 ml dietil-étert, 50 ml 0,15 mólos, kálium-dihidrogén-foszfátot és nátrium-hidroxidot tartalmazó puffer-oldatot (pH = 7,22), és 1,9 g 10%-os csontszenes palládiumot, és az elegyet 1,25 órán ét 23 °C hőmérsékleten, 2,76 x 105 Pa nyomáson hidrogénezzük. Utána a szerves részt elválasztjuk és háromszor 20 ml vízzel mossuk. Az egyesitett vizes részeket Celit-ágyon átszűrjük, kétszer 60 ml dietil-éterrel mossuk, majd a vizes részben oldódott szerves oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Ezután a vizes részt egy 4,5 x 9 cm méretű, preparativ célokra készült Bondapak C18 fordított fázisú szili—^ kagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluensként 0-5% acetonitrilt tartalmazó vizet használunk. A megfelelő frakciókat fagyasztva szárítva 0,705 g (hozam: 76%) terméket kapunk, amely diaBZtereoizomerek keveréke. A diasztereoizomereket preparativ célokra készült Bondapak Cis fordított fázisú szilikagélen, nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás módszerrel választjuk szét, eluensként acetonitril és víz 4 : 96 arányú elegyét használjuk. Ily módon az alábbi két terméket kapjuk: a kisebb retenciós idejű, A-jelzésü diaszt.ereoizomert, súlya: 0,29 g (hozam: 31%), IR-spektrum (KBr), nü«»: 1750 (béta-laktára karbonil), 1620 (váll, piridinium), 1685 (karboxilát) cm"1. ^-NMR-spektrum (D2O), delta: 1,21 (d, J = 6,3 Hz, 311, CH3CHO), 1,4-2,5 (ra, 811, ciklohexil), 2,5-3,05 (in, 211, H-4), 3,05-3,25 (m, 1H, 11-6), 3.3- 3,7 (m, 1H, CHS), 3,9-4,3 (m, 2H, H-5, CH3CHO), 4,3-4,8 (m, CHN'), 7,8-8,2 (m, 2H, piridiniumcsoport meta-helyzetű hidrogénjei), 8,3-8,7 (m, 1H, piridinium-csoport para-helyzetü hidrogénje), 8,8-9,1 (m, 2H, piridiniumcsoport orto-helyzetü hidrogénjei). UV-spektrum (H2O), lambda«»: 260 (epszilon = 7123), 300 (epszilon = = 8685) nm. = +6,2° (c = 0,63 viz). ti/2 = 16,6 óra (10"4 mólos koncentrációban, 36,8 °C hőmérsékleten, pH = 7,4-es foszfát-pufferban meghatározva). Analízis a C2oH24Nz08S.2H20 képlet alapján: számított: C: 56,59, H: 6,65, N: 6,60, S: 7,55%; talált: C: 56,83, H: 6,47, N: 6,59, S: 7,43%. és nagyobb retenciós idejű, B-jelzésű diasztereoizomert, súlya: 0,35 g (hozam: 38%), IR-spektrum (KBr), nü«»: 1750 (béta-laktám karbonil), 1622 (váll, piridinium), 1588 (karboxilát) cm"1. •H-NMR-spektrura (D2O), delta: 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 3H, CH3CHO), 1,3-2,5 (m, 8H, ciklohexil), 2,5-3,1 (m, 211, H-4), 3,1-3,3 (m, 1H, H-6) 3.3- 3,8 (m, 2H, H-5, CHS), 4,1 (multiplett középpontja, m, 1H, CH3CHO) 4,25-4,7 (m, 1H, CHN*), 7,8-8,1 (m, 2H, piridiniumcsoport meta-helyzetű hidrogénjei), 8,3-8,7 (m, 1H, piridiniumcsoport para-helyzetű hidrogénje), 8,75-9,0 (m, 2H, piridiniumcsoport ortohelyzetű hidrogénjei). UV-spektrum (H2O), lambda«»: 259 (epszilon = 5992), 296 (epszilon = = 7646) nm. (oc)d230 = +65,3° (c = 0,43, víz). ti/2 = 20,2 óra ( 10—* mólo6 koncentrációban, 36,8 °C hőmérsékleten, pH = 7,4-es puffer-oldatban meghatározva). 17. példa a) lépés (5R)-3-}2-( Piri dinium-1 -11) -e tilmerkaptoj-(6S)-[l-(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklo(3.2.0)bept-2-én-2-karbonsav-allil-észter-difenil-fősz fát r. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 00 65 44
