190083. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapenem-vázat tartalmazó antibiotikumok előállítására
74 190083 75 13. példa ( 5R,6S )-[ 2- (2-Metilmerkapto-3-metil-imidazolium-1 -il)-etilmerkapto]-6-[l-(R)-hidroxi-etil]- 7-oxo-l -aza biciklof 3.2.0)bept-2-én-2-karboxilát [(11) képletJ a) lépés 2- Me tilmerka p to- 3- me til-1 - (2-mer ka pto-etilj-imidazolium-trifhior-meténszulfonét (XX-reakcióvázlat) 4,0 g (0,03 mól), A. Wohl és W. Marckwald módszerével [Chem. Bér., 22, 1353 (1889)] előállított 2-metilmerkapto-l-metil-imidazolhoz 0 °C hőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában hozzácsepegtetünk 1,38 ml (0,015 mól) trifluor-metánszulfonsavat. Utána hozzáadunk 0,9 ml (0,015 mól) etilén-szulfídot, és a reakcióelegyet 24 órán át nitrogén-atmoszférában, 55 °C hőmérsékleten tartjuk. Utána az elegyet dietil-éterrel háromszor eldörzsőljük, a maradékot feloldjuk acetonban, az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletból az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon félig kristályos, szilárd anyag formájában 4,2 g (hozam: 82%) terméket kapunk, amelyet ilyen formában, további tisztítás nélkül használunk fel. IR-spektrum (film), nüma*: 2550 (gyenge, váll) cm-1. ^-NMR-spektrum (ds-aceton, delta): 7,97 (s, 2H), 4,66 (t, J = 7 Hz, 2H, metilén), 4,17 (s, 3H, N-Me), 3.20 (dt, J = 7 Hz, J’ = 9 Hz, 2H, metilén), 2,72 (s, 3H, S-Me), 2.20 (t, J = 9Hz, 1H, -SH). b) lépés (5R,6S)-3-l2-(2-Metihnerkapto-3-metilimidazolium-l-il)-etilmerkapto]-6-[l-(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklo(3.2.0)hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter-difenil-fősziét (YY-reakcióvázlat) 1,40 g (4,0 mmól) (5R,6S)-6-ll-(R)-hidroxi-etilJ3,7-dioxo-l-azabiciklo(3.2.0)heptán-2- karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter 50 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatéhoz 0 °C hőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában hozzácsepegtetünk 0,76 ml (4,4 mmól) diizopropil-etil-amint, majd 0,91 ml (4,1 mmól) difenil-klór-foszfátot. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 0,76 ml (4,4 mmól) diizopropil-etilamint, majd hozzácsepegtetjük 2,0 g (5,9 mmól) 2-metilmerkapto-3-metil-l-(2-merkapto-etil)-imidazolium-trifluor-metánszulfonát 5 ml acetonitirillel készült oldatát. A reakcióelegyet másfél órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A mézgaszerű maradékot feloldjuk vízben, és a vizes oldatot felvisBzük egy Cis fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopra. Az oszlopot először vízzel, utána acetonitril és víz 20 : 80 arányú elegyével, és végül acetonitril és víz 30 : 70 arányú elegyével eluáljuk. A megfelelő frakciókat fagyasztva szárítjuk, ily módon világossárga színű, szilárd anyag formájában 0,90 g (hozam: 30%) terméket kapunk. IR-spektrum (KBr), nü«ax: 3380 (széles, OH), 1770 (béta-laktám karbonil) cm-1. ^H-NMR-spektrum (D6-aceton, delta): 8,35 (széles s, 1H), 8,24 7,78 (ABq, J = 8,8 Hz, 4H, aromás), 7,89 (széles s, 1H), 7,25-6,91 (m, 10H, dífenil-foszfát), 5,50, 5,25, (ABq, J = 12 Hz, 2H, benzil), 4,75-4,27 (m, 3H, 4,03 (s, 3H, NMe), 4,15-2,75 (m, 8H), 2,53 (s, 3H, S-Me) 1,22 (d, J = 6,2 Hz, 3H, -CHMe). c) lépés (5R,6S)-[2-(2-Metilmerkapto-3-metil-imidazolium-l-H)-eLilmerkapto)-6-[ l-(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabicikIo( 3.2.0)bept-2-én-2-karboxilá t ( ZZ- reakcióvázlat ) 1,20 g (1,56 mmól) (5R,6S)-3-[2-(2-metilmerkapto-3-metil-imidazolium-l-il)-etilmerkapto]-6-[l-(R)-hidroxi-etíl]-7-oxo-l-azabiciklo(3.2.0)hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter-difenil-foszfát 70 ml tetrahidrofurán, 70 ml dietil-éter és 31 ml 0,05 mólos foszfát-puffer (pH = 7,4) elegyével készült oldatához hozzáadunk 1,2 g 10%-os csontszenes palládiumot, és az elegyet Parr-féle hidrogénező készülékben, 2,42 x 105 Pa nyomás mellett 55 percig hidrogénezzük. Utána az elegyet Celit-ágyon átszűrjük, és a Celit-ágyat vízzel és dietil-éterrel mossuk. A vizes részt elválasztjuk, 0 °C hőmérsékletre hűtjük és pH-ját telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 7,0-ra állítjuk. Utána az oldott szerves oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és az oldatot felvisszük egy Cis fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopra- Az oszlopot először vízzel, majd acetonitril és víz 8 : 92 arányú elegyével eluáljuk, és a megfelelő frakciókat fagyasztva szárítjuk. Az ily módon kapott 0,25 g súlyú, szilárd anyagot fordított fázisú szilikagélen, nagynyomású folyadék-kromatográfiás módszerre] tovább tisztítva majdnem fehérszínű, szilárd anyag formájában 0,114 g (hozam: 19%) terméket kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 39
