190083. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapenem-vázat tartalmazó antibiotikumok előállítására
66 190083 67-10. példa 3-/2-(3~Metoxi-piridiniuni-l-il)-eUlnierkapLoJ-6cc-l l-(R)-hidroxi-etü ]- 7-oxo-1 - aza biciklo(3.2.0)hepL-2-én-2-karboxilát f(Ii) képlet1 a) lépés l~(2-Merkapto-etil)-3-metoxi~piridiniumme tán szu Ilonát (OO-reakcióvázlat) 698 mg (6,4 mmól) 5 °C hőmérsékletre hűtött 3-metoxi-piridinhez hozzácsepegtetünk 0,216 ml (3.05 mmól) metánszulfonsavat és 0,19 ml (3,2 mmól) etilén-szulfidot. Ezután az elegyet 18 órán át 60 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 20 °G hőmérsékletre hütjük, 10 ml vízzel hígítjuk, és a vizes oldatot háromszor 10 ml dietil-éterrel mossuk. A vizes részt az oldott szerves oldószer eltávolítása céljából negyedórán át nagymértékben csökkentett nyomáson tartjuk, majd felvisszük egy Cxs fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopra. Az oszlopot vízzel eluáljuk, a megfelelő frakciókat egyesítjük és az oldószert nagymértékben csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 61,6 mg (hozam: 76,3%) kívánt merkapto-vegyületet kapunk. IR-spektrum (CHíClz), nü»ax: 2550 (gyenge, SH), 1620, 1600, 1585 cm'1 (középerős, aromás). 1H-NMlí-spektrum (DMSO-ds, delta): 8,90-7,90 (411, m, aromás C-H), 4,72 (2H, t, J = 6,6 Hz, CH2N'*), 4,01 (311, s, OCH3, 3,5-3,0 (m, takart CHzS), 2,66 (1H, dd, J = 9,5 Hz, J = 7,5 Hz, SH), és 2,31 ppra (3H, s, CH3SO3). b) lépés 3-[2-(3-Meloxi-pirjdinium-l-il)-ctilmer~ kapto]-6oc-[l-(R)-hidroxi-etilJ-7-oxo-lazabiciklof 3.2.0)hept-2-én-2-kar bonsav-(p-nitro-benzill~észter-klorid (PP-reakcióvázlat) 1,04 g (3 mmól) 6cc-ll-(R)-hidroxi-etil]-3,7-dioxo-l-azabiciklo(3.2.0)heptán-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter 12 ml acetonitrillel készült oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzácBepegtetünk 0,63 ml (3,6 mmól) diizopropil-etil-amint és 0,75 ml (36 mmól) difenil- klór-foszfátot, és az elegyet félórán át 0 °C hőmérsékleten keverjük. Az Így kapott enol-foszfáthoz hozzáadjuk 1,14 g l-(2-merkapto-etil)-3-metoxi-piridinium-metánszulfonát 7 ml acetonitrillel készült oldatát, majd 0,63 ml (4,30 mmól) diizopropil-etil-amint, és a reakcióelegyet félórán át keverjük, majd további félórára -10 °C hőmérsékletre hütjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, 2 ml lehűtött acetonitrillel mossuk és megszárítjuk. Ily módon 1,32 g (hozam: 82%) cím szerinti vegyületet kapunk. IR-spektrum (nujol), n üma»: 3320 (kö zéperós, OH), 1780, 1765 (erős, béta-laktám karbonil), 1700, 1695 (középerős, p-nitro—benzil-észter karbonil) és 1520 cm*1 (erős, nitro). *H-NMR-spektrum (DMSO-ds, delta): 9,01 (1H, széles, s, H-3 aromás), 8,75 (1H, széles d, J = 5,4 Hz, H-6 aromás), 8,35-7,95 (4H, m, aromás), 7,70 (2H, d, J = 7,7 Hz, aromás), 5,37 (2H, AB quartett középpontja), (J = 13 Hz, p-nitro-benzil-csoport CH2), 5,17 (1H, d, J = 4,9 Hz, OH), 4,87 (2H, t, J = 6,3 Hz, CH2-N4), 4,35-3,75 (2H, m, H-5 és H-l*), 4,00 (3H, s, OCH3), 3,56 (triplett része, J = = 6,3 Hz, CH2S), 3,5-3,20 (3H, m, H-6, H-3) és 1,16 ppm (3H, d, J = 6,1 Hz, CH3CHO). c) lépés 3~[2-(3-Metoxi-piridinium~l-il)-etilmerknpto J-6x-( l-(R)-hidroxi-etilJ-7-oxo-l-aza biciklo[3.2.0 ]hept-2- én -2-karboxilá t ( CQ-reakcióvázlat) 600 mg (1,12 mmól) 3-[2-(3-metoxi-piridinium-l-il)-etilmerkapto]-6oc-l l-(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0|hept-2-én-2- -karbonsav-(p-nitro-benzil (-észter-klór id, 25 ml tetrahidrofurán, 25 ml dietil-éter és 25 ml 0,1 mólos foszfát puffer (pH = 7,4) elegyével készült oldatát Parr-féle hidrogénező készülékben 1,1 g 10%-os csontszenes palládium jelenlétében 1 órán át 2,76 x 105 Pa nyomáson hidrogénezzük. Utána az elegyet dietil-éterrel hígítjuk, és a vizes részt átszűrjük egy 52 jelzésű, keményített szűrőpapíron. Utána a vizes részt kétszer 20 ml dietil-éterrel mossuk, a vizes részből az oldott szerves oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd felvisszük egy fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopra. Az oszlopot először 2% acetonitrilt, majd 5% acetonitrilt tartalmazó vízzel eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és fagyasztva szárítjuk. Az igy kapott sárgaszínű, szilárd anyagot nagynyomású folyadék-kromatográfiás úton újra tisztítva 150 mg (hozam: 38%) kívánt penem-karboxilátot kapunk. IR-spektrum (nujol), nüm: 1750 (erős, béta-laktám karbonil) és 1580 cm-1 (erős, karboxilát), ■H-NMR-spektrumok (D2O), delta: 8,55- -8,30 (2H, m, H-2, H-6 aromás), 8,17-7,75 (2H, m, H-3, H-4 aromás), 4,77 (2H, t, J = 5,9 Hz, r; 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 iff
