190083. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapenem-vázat tartalmazó antibiotikumok előállítására

34

190083

35

Vérszint-értékek és a vizelettel kiürülő hatóanyag mennyiségének meghatározása

A találmány szerinti néhány vegyület 20 mg/kg-os dózisának intramuszkuiáris beadása után egereken mérhető vérszint-érlékeket és felezési időket az alábbi táblázatban tüntettük fel. E táblázatban megadjuk az egerek vizeletével kiürülő hatóanyag mennyiségét is.

A vegyületeket 0,1 mólos foszfát-pufferban (pH = 7) oldjuk.

A megadott értékek egy-egy kísérlet 5 eredményei; vegyületenként négy-négy egeret használtunk, kivéve a 7. példa szerint előállított vegyület esetét, amikor két mérést végeztünk, és ennek átlagát tüntetjük fel.

20 mg/kg intramuszkuiáris dózis

után egereken mérhető

farmakokinetikai paraméterek

Vegyület

Vér

A vizelettel

(példa száma)---------------- kiürült mennyiség

Cnax

felezési idő

GAT*

ug/ml)

ti/2, perc

(ug.óra/ral) %

4.

11.4

10.4

5.5 49 + 6

6.

15.2

10

7.7 38 ± 13

7.

15

11

7 49 ± 9

8.

10.6

8.2

4.6 47 ± 7

N-formimidoiltienamicin

14.6

10

6 33 ± 8

x = GAT = Görbe alatti terület.

A találmány szerinti eljárást a továbbiakban - a találmány oltalmi körének szüki- 30 tése nélkül - példákkal szemléltejük.

1. példa

3-[2-(Piridinium-l-il)-etilmerkapto}-6cc-[ l-(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklo-(3.2.0)hept-2-én-2-karboxilát [(la) képlet]

a) lépés

35

•10

3-(2-Hidroxi-etilmerkapto)-6oc-[ l-(R)-hidroxi-etil ]- 7-oxo-l-azabiciklo( 3.2.0)hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)~ 45 -észter

( B- reakcióvázlat )

1,69 g (4,85 mmól) 6oc-[ l-(R)-hidroxi-etil]- 50 -3,7-dioxo- l-azabiciklo( 3.2.0 ) heptèn-2-kar bonsav-(p-nitro-benzil)-észter (Illa) 20 ml acetonitrillel készült oldatét nitrogén atmoszférában 0 °C hőmérsékletre hütjük. Hozzáadjuk 726 mg (7,18 mmól) diizopropil-etil-amin 2 ml 55 acetonitrillel készült oldatát, majd 3 perc alatt hozzácsepegtetjük 1,51 g (5,60 mmól) difenil-klór-foszfát 12 ml acetonitrillel készült oldatát. Az így kapott oldatot 20 percig 0 °C hőmérsékleten keverjük, igy 3-(difenil- 60 -foszforiloxi)-6oc-[l-(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-lazabiciklo(3.2.0)hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter keletkezik. Ehhez az oldathoz hozzáadjuk 726 mg (7,18 mmól) diizopropil-etil-amin 2 ml acetonitrillel készült ol- 65

datât, majd 439 mg (5,63 mmól) 2-merkapto-etanol 2 ml acetonitrillel készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet 3 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd 200 ml etil-acetáttal higitjuk és 200 ml vízzel, ezután 100 ml 2054- -os, vizes foszforsavval, és végül telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldatot magnézium-szulfáton megszáritjuk, az oldószert ledesztilláljuk és a maradékként kapott, félszilárd anyagot diklór-metánnal eldörzsőljük. Az igy kapott oldatlan részeket kiszűrjük, ily módon fehér színű, amorf szilárd anyag formájában 1,2 g (hozam: 61%) cim szerinti (Va) képletű vegyületet kapunk.

Hl-NMR-spektrum (DMSO-ds, delta): (3H, d, J = 6,0 Hz), 2,9-3,2 (9H, m),

5,22 (1H, d, J = 8,5 Hz) és 8,23 (2H, d, J = 8,5 Hz).

IR-spektrum (KBr), nüu»: 3500, 1770 és 1700 cm-1.

Analízis a C1BH20N2O7S képlet alapján: számított: C: 52,93, H: 4,94, N: 6,86,

S: 7,85%;

talált: C: 52,83, H: 4,90, N: 6,42,

S: 8,31%.

b) lépés

3-(2-Metán-szulfoniloxi-etilmerkapto)-6oc--[1 - (R)-hidroxi-etil J- 7-oxo-l-aza biciklo( 3.2.0)hept-2-én-2-karbonsav- (p-nitro--benzilj-észter

(C-reakcióvázlat}

4,2 g (10,3 mmól) (Va) képletű vegyület 200 ml leli’ahidi'ofuránnal készült oldatához