190069. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubkután beadásra alkalmas, nagy koncentrációjúkálcium-heparinát tartalmú injekciós oldat előállítására
4 190069 5 1. táblázat Az alapoldat A heparin-1- alciumkomplexek egyensúlyi állandóinak összetétele mól-koncent-logaritmusai rációja Ca hep Ca2 hep Ca3 hep Ca hep2 LiCl 0.3 — 4.90 3.79 NaCl 0.3 2.02 3.43 4.23 KC1 0.3 1.46 0.15 2.85 MgCk 0.1 0.25 3.60 3.75 NaCl 0.1 3.13 4.58 7.94 Glükóz 0.4 A táblázat adatai .iöl mutatják, hogy az azonos ionerósségü, de az ionerősség állandó értéken tartására különböző kationt tartalmazó oldatokban jelentősen különböző stabilitású komplexek képződnek. Az alapoldat kationjának hatására a rendszerben keletkező kalciumkomplexek összetétele is változhat. Mint az 1. táblázat adataiból látható, a két glükózaminból és két glükuronsavból álló heparin molekularészlet általában egy -Ca hep-, vagy két -Ca2 hep- kalciumiont tart megköve, illetve a heparinfelesleget tartalmazó rendszerekben két ilyen molekularészlet kalcium-hídon keresztül -Ca hep2- kapcsolódhat. A glükóztartalmú, de azonos ozmózisnyomásra beállított rendszerben Ca hep2 kalciumhidas képződmény nem volt kimutatható, viszont a Ca hep és Ca2 hep összetételű komplex mellett Ca3 hep összetételű is jelentkezett. Tehát a két glükózaminból és két glükuronsavból álló egység a glükóztartamú rendszerben maximálisan három kalciumiont köt meg, míg a csak sót tartalmazó rendszerekben csak kettőt. További különbség, ami szintén jól látható, a táblázat adataiból, hogy a glukóztartalmú oldatban mért stabilitási állandók mindegyike jelentősen nagyobbnak bizonyult a bármelyik só jelenlétében mért megfelelő stabilitási értéknél. A fenti adatok bizonyítják azt a feltételezést, hogy az oldatok ionerősségének beállítására használt mindegyik lation kölcsönhatásba léphet a heparinnal és koncentrációjától függően részben vagy egészben kiszoríthatja a kalciumot heparinkomplexéből. Ez az oka a nátrium-kloriddal izotonizált kalcium-heparinát injekció lokális vérzéssel és lobosodással járó reakciójának. Tehát a kalcium-heparinát tartalmú injekciós oldatok izotonizálásái'a nemcsak nátrium-klorid, de semmiféle só nem használható. A glükózzal izotonizált rendszerben a kalciumkomplex nagyobb stabilitása miatt a kalciumion szabaddá válásával nem kell számolni. Ezzel magyarázható a találmány szerinti eljárással előállított injekciós oldat lokális reakciómentessége. A találmány tárgya tehát eljárás olyan nagy koncentrációjú kalcium-heparinát tar- 20 talmú injekciós oldatok előállítására, amelyeknek izotonizálására monoszacharidokat, így aldohexózként glükózt, galaktózt, ketohexózként fruktózt, szorbózt, valamint cukoralkoholokat, így mannitot, szorbitot, továbbá di- 25 szacharidokat, így maltózt alkalmazunk. 25 000 NE/ml kalcium-heparinát koncentrációt véve alapul, monoszacharidok és cukoralkoholok esetében az izotonizáláshoz szükséges koncentráció 30-40 mg/ml. Diszacharidok ese- 30 tében ez a koncentráció 60-70 mg/ml. A találmány szerinti eljárással előállított oldatok tartalmazhatnak még 0,1-0,3%-ban tartósítószert, így klór-krezolt, továbbá adott esetben 0,02-0,1%-ban antioxidánst így 35 nátrium-piroszulfitot, nátrium-szulfitot, methionint vagy glutathiont is. Eljárhatunk úgy is, hogy antioxidáns alkalmazása helyett az oldatkészitést inert átáramoltatásával, az ampullákba való töltést pedig inert gáztérben 40 végezzük. Inert gázként argon- vagy nitrogéngáz alkalmazható. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal szemléltetjük anélkül, hogy az oltalmi kört ezekre a példákra korlátoznánk. 45 1. példa Kalcium-heparinát 50 Nátrium-piroszulfit Klór-k rezol Glükóz Desztillált viz 2.5 millió NE 0.04 g 0.2 g 3.8 g 100 ml-hez 55 Az oldat készítésének menete: az injekcióhoz való desztillációs víz alikvot mennyiségben körülbelül 70-80 °C hőmérsékleten, keverés közben feloldjuk a klór-krezolt, majd az oldatot szobahőmérsékletűre hűtjük. 60 Ezt követően keverés közben egymás után feloldjuk benne a glükózt, a nátrium-piroszulfitot és a kalcium-heparinátot. Teljes oldódás után az oldatot desztillált vízzel a végső térfogatra kiegészítjük és homogenizá- 65 4
