190063. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolo-oxazin-, tiazin- és kinolin-származékok előállítására
3 190063 4 A találmány tárgya eljárás gyógyászati hatású, elsősorban lipoxigenáz-gátló hatású pirazolooxazin-, tiazin- és kinolin-származékok előállítására. Ismeretes, hogy a lipoxigenáz enzim által képzett arahidonsav-leukotrin metabolitjainak és az anafilaxia lassan reagáló anyagainak (Slow Reacting Substances of Anaphilaxia; SRS-A) szerepük van a gyulladásos és allergiás folyamatok keletkezésében [E. J. Goetzl, Immunology 40, 709 (1980) és Medical Clinics of North America 65, 809 (1981); Samnelsson és társai, Treeds in Pharmacol. Sei. 1980. május, 227 és Blood, 58, 658 (1981); Borgest és társai J. Med. Chem. 24, 121 (1981) és Int. J. Immunopoharmac. 2, 281-293 (1980) ; Austen és Lewis, Nature, 293, 103 (1981) ]. Ismert lipoxigenáz-gátlók, mint a nordihidro-guaretsav, a 3-amino-l-(3-trifluormetil-fenil)-pirazolin, az l-fenil-3-pirazolidinon (Phenidon) és az 5,8,11,14-eikozatetrainsav vagy egyidejűleg ciklooxigenáz-gátlóként is hatnak, vagy pedig csak nagy koncentrációban hatásosak. Az arahidonsav metabolizmusában szereplő ciklooxigenéz enzim gátlása a prosztaglandin-szintézis teljes gátlásához és a lipoxigenáz-út stimulálásához vezet, ami gyomormérgezést, ill. gyulladást elősegítő és asztmatikus hatást okoz, [Yen és Kreutner, Agents and Actions, 10, 274 (1980) és Blackwell és Flower, Prostaglandins 16, 417 (1978); Brune és társai, J. Pharm. Pharmacol. 33, 127-128 (1981); Higgs és társai, Eur. J. Pharmacol. 66, 81-86 (1980) és Piper és társai, Prostaglandins 19, 371 (1980)]. Ezenkívül a már ismert lipoxigenáz-gátlók, mint a 3-amino- ( m-trif luorme til-f e nil)-pirazolin-2- szisztémás alkalmazáskor (pl. orálisan) toxikus mellékhatásúak. Ezért igény áll fenn olyan orálisan ható vegyületek iránt, amelyeknek nincsenek ilyen nem kivánatos mellékhatásai. A találmány szerinti eljárással előállított pirazol-származékok meglepő módon már olyan koncentrációban gátolják a lipoxigenázt, amelyek a ciklooxigenázt csak kismértékben befolyásolják. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek meglepő módon stimulálják a prosztaciklin szintézisét az artériás véredényekben, feltehetően lipoxigenáz-gátló tulajdonságuk következtében [Gryglenski és társai, Prostaglandins 89, 685 (1976)]. E hatás vonatkozásában ezek a vegyületek jóval hatásosabbak, mint a nevezett 3-amino-l-(mtrifluormetil-fenil)-pirazolin-2 [Proc. of British Pharmacological Society 920 P (1981)]. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a nyúl-aortalamellákban a prosztaciklin-szintézist is stimulálják. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a karrageninnel indukált ödémán gyulladásgátló hatást is kifejtenek szisztémásán, különösen orálisan, és lokálisan, különösen kután alkalmazva. Antimetasztatizáló hatást is mutatnak. A találmány szerinti eljárással előállított lipaxigenáz-gátló pirazolo-származékok gyógyszerként előnyösen alkalmazhatók gyulladásos és allergiás folyamatok kezelésére. Különösen alkalmasak mint gyulladáscsökkentő, reuma elleni, érelmeszesedés elleni, trombózis elleni, ízületi gyulladás elleni, asztma elleni, allergia elleni, anyagcsere-javító, magas vérnyomás elleni és gyomorvédő szerként való felhasználásra. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű pirazolo-oxazin-, -tiazir- és -kinolin-származékok megfelelnek az (la) és (Ib) általános képletű izomereknek, ahol X jelentése oxigén-, kén-, __SO2 vagy T - CHí-csoport; R1 es R* jelentése aneiiait naftil-, piridilvagy adott esetben 1-2 halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, 1-4 szénatomos karboxi-alkoxi-, -S02N(l-4 szénatomos alkil)2 1-4 szénatomos halogén-alkil-, 1-4 szénatomos halogén-alkil-tio-, benzil-oxi-, vagy etilén-dioxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, fenil-, 4-8 szénatomos cikloalkil-, 4-8 szénatomos cikloakil-(l-4 szénatomos)alkil-, fenil-(l-4 szénatomos) alkil-, (1-4 szénatomos ) kar balkoxi- (1-4 szénatomos ) alkil-, hidroxi-(l-4 szénatomos) alkil-, benzil-oxi-(1-4 szénatomos) alkil-csoport; R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkanoil-, hidroxi-(l-4 szénatomos) alkil-, 1-4 szénatomos karboxi-alkil-, 1-4 szénatomos akii-, fenil-, halogén-benzoil-, (1-4 szénatomos) karbalkoxi-(l-4 szénatomos) - alkil-, piridil-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, naftil-oxi-(l-4 szénatomos) alkilvagy halogén-benzil-csoport. Ha a következőkben az (I) általános képletű vegyületekröl van szó, ezek alatt mindig az (la) és (Ib) általános képletű izomereket értjük. Előnyösek azok az (I) általános képletű pirazolo-oxazin-, -tiazin- és kinolin-származékok, amelyekben R1 és R2 anellált naftil-, piridil- vagy fenil-gyűrűt jelent, amely utóbbi az előbbiek szerint szubsztituálva lehet, R3 és R4 azonosak vagy eltérők lehetnek, és jelentésük hidrogén, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenil- vagy R3 7-10 szénatomos fenil-alkilcsoport is lehet, és X jelentése a fenti. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 és R2 anellált fenil- vagy piridil-gyűrűt jelent, amely az előzőekben leírtak szerint szubsztituálva lehet, R3 és R4 nem azonosak, R3 vagy R4 jelentése hidrogén, míg a másik jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R3 7-10 szénatomos 5 10 15 20 25 30 35 40 15 50 55 60 65 3
