190029. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új heterociklusos nitrilek előállítására
190029 — A XII általános képletû formamidpt egy tionáló reagens segítségével IX általános képletű tioformamiddá alakítjuk át. Tionáló reagensként különösen előnyösen alkalmazható a P2S5 vagy még inkább a Pedersen—Lawesson reagens, a 2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-2,4-ditioxo-l,3-ditia-2,4-difoszfa-etán, amely B. S. Pedersen és társai módszere szerint (Bull. Soc. Chim. Belge, 87, 223, 1978) állítható elő. Általában a tionáló reagenssel szemben közömbös szerves oldószerben dolgozunk, így aromás szénhidrogénben (amilyen a benzol, toluol, xilol) vagy éterben (dioxánban), klórozott oldószerben (klórbenzol) vagy piridinben, 50 °C és a reakdóelegy visszafolyatási pontja közötti h őmérsékleten. A találmány szerinti új termékeket, valamint az ezekből kiindulva előállított termékeket a szokásos fizikai módszerekkel, így kristályosítással és kromatografálással tisztíthatjuk. : A találmány szerinti termékekből előállított IX általános képletű termékek rendkívül érdekes farmakológiai tulajdonságokat kutatnak, amelyekhez alacsony toxicdtás járul. Fekély-gátló, savkiválasztást gátló hatást fejtenek ki, és/vagy szabályozó hatást gyakorolnak a keringési rendszerre (vérnyomáscsökkentők). A következő példák, amelyeket nem korlátozó jelleggel adunk meg, a találmány gyakorlati alkalmazásának lehetőségeit mutatják be. 1. példa 156 g 3-piridil-acetonitrilt 430 cm3 toluolban oldunk, keverés közben hozzáadjuk 216 g nátriumhidroxid pasztilla 216 cm3 desztillált vízzel elkészített oldatát, majd 6,5 g trietil-benzil-ammóniumkloridot. Ezután csepegtetve, 20 perc alatt, a hőmérsékletet 52 °C alatt tartva hozzáadjuk 282 g 3-bróm-propil-tiodanát 420 cm3 toluollal elkészített oldatát. 1 órán át 67 °C-on való kevertetés és 30 °C-ra való lehűtés után a reakdóelegyet dekán táljuk, és a vizes fázist 200 cm3 desztillált vízzel hígítjuk, majd 2 X 600 cm3 etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, és kétszer mossuk összesen 600 cm3 desztillált vízzel, majd kétszer összesen 500 cm3 vizes 5N sósav oldattal. A sósavas kivonatokat egyesítjük, kétszer mossuk összesen 600 cm3 etilacetáttal, és 500 cm3 ION ammónia oldat hozzáadásával 500 cm3 etilacetát jelenlétében semlegesítjük. Dekantálás után a vizes fázist kétszer extraháljuk összesen 500 cm3 etilacetáttal. A szerves kivonatokat egyesítjük, háromszor mossuk összesen 600 cm3 desztillált vízzel, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 60 °C-on betöményítjük. A kapott terméket (215 g) 1600 cm3 fonó izopropiloxidban oldjuk, és az oldatot 2 g színmentesítő szén hozzáadása után melegen szűrjük, majd 3 órán át 0 °C-on tartjuk. A megjelent kristályokat szűréssel elkülönítjük, 150 çm3 izopropiloxiddal mossuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 °C körüli hőmérsékleten szárítjuk. By módon 145 g, 45 °C-on olvadó 2-(3-piridil)-tetrahidrotiofén-2-karbonitrilt kapunk. 5 4 A 3-bróm-propil-tiocianát az irodalomban R. Adams és J. B. CampbeD által leírt eljárással áBítható elő (J. Am. Chem. Soc. 72,128,1950). A 3-piridil-acetonitril az irodalomban S. Okuda és M. M. Robinson által leírt módszer szerint (J. Am. Chem. Soc. 81, 740,1959) állítható elő. 6 2. példa 27,5 g alfa-(34iidroxi-propil)-3-piridil-acetonitrilt 30 cm3 toluolban oldunk, és az oldatot 10 perc alatt 40 °C-t meg nem haladó hőmérsékleten hozzáadjuk egy olyan reakdóelegyhez kevertetés közben, amely 120 cm3 széntetrakloridot, 100 g, előzetesen 100 cm3 desztiüált vízben (pasztilla alakjában) oldott nátriumhidroxidot és 2 g trietil-benzil-ammóniumkloridot tartalmaz. 1 órán át 20 °C körüli hőmérsékleten végzett kevertetés után hozzáadunk 250 cm3 desztillált vizet, és a reakciőelegyet háromszor extraháljuk összesen 600 cm3 metilénkloriddal. A szerves kivonatokat egyesítjük, kétszer mossuk összesen 400 cm3 desztiüált vízzel, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on szárítva pároljuk. A kapott terméket (13 g) 75 g semleges szilikagélen kromatografáljuk 3,4 cm átmérőjű oszlopban. Az eluálást 70:30 térfogat arányú dklohexán-etilacetát eleggyel végezzük egy 200 cm3-es és egy 3,5 Uteres frakció felfogása mellett. Ez utóbbit csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on szárazra pároljuk. By módon 10 g 2-(3-piridil)-tetrahidrofurán-2-karbonitrilt kapunk sárga olaj alakjában. (Rf = 0,6; kromatográfia szilikagél vékonyrétegen, oldószer : etilacetát.) Az alfa-(3-hidroxi-propil)-3-piridil-acetonitrilt a következőképpen állíthatjuk elő: 43 g alfa-[3-(2-tetrahidropiraniloxi)-propil]-3-piridil-acetonitrilt 800 cm3 IN vizes sósav oldatban oldunk, és az oldatot kb. 16 órán át 20 °C körüU hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegyet háromszor extraháljuk összesen 750 cm3 etilacetáttal, majd lassan, a hőmérsékletet 20 °C alatt tartva ION vizes nátriumhidroxid oldatot adagolunk a közeg pH-jának 8 és 9 közé való beállítására. Az elegyet háromszor extraháljuk összesen 900 cm3 etilacetáttal, és a szerves kivonatokat egyesítjük, 250 cm3 desztillált vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on szárazra pároljuk. By módon 27,5 g alfa-(34iidroxi-propil>3-pmdil-acetonitrilt kapunk sárga olaj alakjában. (Rf = 0,35; vékonyréteg-kromatográfia szüikagélen; oldószer: etilacetát.) Az alfa-[3-(2-tetrahidropiraniloxi)-propil]-3-piridil-acetonitril a következő módon állítható elő: 23,9 g 3-piridil-acetonitrilt 50 cm3 toluolban oldunk, hozzáadunk 40 g, 40 cm3 desztiUált vízben oldott (pasztíBázott) nátriumhidroxidot, majd 2,5 g trietil-benzil-ammóniumkloridot. Az elegyet kevretetjük, és csepegtetve, 15 perc alatt, a hőmérsékletet 50 °C alatt tartva hozzáadjuk 51,3 g l-bróm-3-(2-tetrahidropiraniloxi)-propán 30 cm3 toluoüal elkészített oldatát. Az elegyet 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
