190028. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazin-származékok előállítására
190028 A találmány tárgya eljárás új helyettesített piridazinxzármazékok, valamint savaddíciós sóik előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek központi idegrendszeri hatással rendelkeznek. A piridazinszármazékok farmakológiai hatása régóta ismert. A legtöbb származéknak kardiovaszkuláris — különösen vérnyomáscsökkentő vagy értágító — hatása van. Ritkábban találtak gyulladásgátló és nyugtató hatású piridazinszármazékokat is. A 2 141 697. számú francia szabadalomban említett (IV) általáros képletű vegyületek — a képletben Rí jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, Ar jelentése aromás csoport, R2 jelentése (a) általános képletű csoport, a képletben n értéke 2 vagy 3, Y és Z jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy a (b) általános képletű molekularész heterociklusos csoportot jelent — pszichoton jellegű pszichoterápiás hatással rendelkeznek. Az Rj helyén metilcsoportot, Ar helyén fenilcsoportot és R2 helyén (c) képletű csoportot hordozó (II) általános képletű vegyületet — nemzetközileg elfogadott neve minaprine — részletesen vizsgálva kimutatták, hogy a vegyületnek noradrenerg, dopaminerg és szerotoninerg hatása van [Biziere, K. és munkatársai: Arzneimittel Forschung 32 (II), 8. sz. (1982)]. A minaprine — dopaminerg hatása révén — gyermekek fokozott mozgékonyságának (hyperkinesis) kezelésére alkalmazható (4 232 020. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom), noradrenerg hatása révén pedig antidepresszánsként használható. A fenti háromféle hatásmechanizmus egyidejű jelenléte miatt a minaprine nem tekinthető szelektíven ható szernek. Meglepő módon úgy találtuk, hogy bizonyos 4- (vagy 5-) fenil-3-amino-piridazin-származékok szelektív noradrenerg jellegű antidepresszáns hatással rendelkeznek. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű piridazinszármazékok, valamint savaddídós sóik előállítására, az (I) általános képletben X jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport, R jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport, és A jelentése 2—4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoport. A rövidszénláncú alkoxicsoport egyenes vagy elágazó szénláncú 1—4 szénatomos alkoxicsoportot jelent. A találmány értelmében az (I) általános képletű piridazinszármazékokat úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű 3-klór-piridazin-származékot — amelyben az adott esetben jelenlevő hidroxilcsoport adott esetben védett — egy (III) általános képletű aminnal reagáltatunk szerves oldószerben, 50 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, az adott esetben jelenlevő hidroxil-védőcsoportot szükséges esetben eltávolítjuk, és a kapott terméket kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. 3 A védett hidroxilcsoport olyan hidroxilcsoportot jelent, amely könnyen eltávolítható hidroxil-védő- i so portot vagy bármely, hidroxilcsoporttá alakítható (Soportot tartalmaz. A savas hidrolízissel könnyen eltávolítható hidroxil-védőcsoport például acilcsoport — így formil-, acetil-, klór-acetil-, trifluor-acetil-, metoxi-acetil-, benzoil-, etoxi-karbonil-csoport — lehet, iragy olyan védőcsoport, amely enyhén savas kö- i ülmények között eltávolítható — így tetrahidropiranil-, tetrahidro-tio-furanil-, metoxi-tetrahidropiranil( so port — vagy metilcsoport, melyet ismert módon — például ecetsavas hidrogén-bromid-oldattal - démérite zhetünk. A (II) általános képletű klór-piridazin-származékot idtalában melegítés közben, alkalmas oldószerben - például alkoholban — leggyakrabban az oldószer forráspontjának hőmérsékletén reagáltatjuk a (III) általános képletű aminnal. A reakcióidő néhány óra és néhány nap között változhat, a hőmérséklettől és a reaktánsoktól függően. A túl lassú reakció kis mennyiségű rézpor katalizátor hozzáadásával meggyorsítható. A reakciót előnyösen savmegkötőszer jelenlétében játszatjuk te, amely megköti a képződő hi drogén-klori dot. Leggyakrabban a (III) általános képletű amin feleslegét használjuk savmegkötőszerként. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy választjuk el a reakcióelegyből, hogy az adott esetben jelenlevő ' édőcsoportok eltávolítása után vízben felvesszük és alkalmas oldószerrel — például etil-acetáttal — extraháljuk. Az (I) általános képletű vegyületeket hagyományos módon sóvá alakíthatjuk, a bázis forró oldatához savat adva. Az oldószert úgy választjuk meg, hogy abból a só lehűlés közben kikristályosodjék. A kiindulási anyagként használt (II) általános képletű 3-klór-piridazinokat a megfelelő 2H-2-piridazonokból ;illítjuk elő, feleslegben levő foszfor-oxi-kloriddal. A 2H-3-piridazonok egy része ismert vegyület, más része ismert eljárásokkal — például ketonsavakból vagy reakcióképes ketonsav-származékokból hidrazinnal — előállíthatok. Az új (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik értékes farmakológiai hatással rendelkeznek, amely eltér a 2 141 697. számú francia szabadalomban leírt vegyületek, különösen a minaprine hatásától. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű új 4- (vagy 5-) fenil-3-amino-piridazin-származékok, valamint sóik an tagonizálják a re zerpin-okozta süllyedést (ptosis), amely noradrenerg hatásra utal, ugyanakkor hatástalanok a ’’despair reaction” és a ’circling” tesztekben, amelyből arra következtethetünk, hogy a vegyületeknek nincs dopaminerg hatása. A rezerpinnel kiváltott ptosis antagonizálását Gouret [Journal de Pharmacologie (Paris), 4, (1), 105 (1973)] módszere szerint vizsgáltuk, 20±1 g súlyú nőstény CDI (Charles River) egereken. A rezerpint intravénásán adva a ptosis 1 órán belül jelentkezik. Bizonyos antidepreszszáns hatású anyagok meggátolják a ptosist, ebből noradrenerg hatásra következtethetünk. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
