190023. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazolin-származékok és e vegyületek nem toxikus sóinak előállítására
190023 3. A preszimptikus adrenerg a-receptor antagonista és a posztszinaptikus adrenerg a-receptor agonista hatás vtsgálata izolált szervi kísérletekben A 6. példa szerinti vegyiilet párhuzamosan rendelkezik preszinaptikus adrenerg a-receptor antagonista és posztszinaptikus adrenerg a-receptor agonista tulajdonságokkal. A preszinaptikus adrenerg a-receptoron kifejtett antagonista hatást az 1. Részben leírtak szerint határoztuk meg. A posztszinaptikus adrenerg a-recep-15 toron jelentkező agonista hatást a pD2 értékben fejeztük ki, azaz a vegyület azon moláris koncentrációjának negatív logaritmusával, mely a legerősebb összehúzódás 50%-át váltja ki, jelen esetben az anococcygeális izmon 5 [J Brown és munkatársai, Eut. J. Pharmac., 67, 33 (1980)]. A 4. táblázat bemutatja a 6. példa szerinti vegy ülettel f(I) képletű vegyület, R1 = R2 = R3 = H], továbbá az (A) képletű, analóg dehidrovegyülettel kapott eredményeket, valamint a clonidin és phe- 10 nylephrin posztszinaptikus agonista hatását. 16 4. táblázat A vegyület A preszinaptikus antagonista hatás: A posztszinaptikus antagonista hatás: pA2 clonidinnel szemben pD2 érték (az anococcygeális izmon) (az ondóelvezető csatornán) A 6. példa szerinti vegyület 8,50 Az (A) képletű vegyület 6,08 Clonidin Phenyle phrin A táblázatban látható adatok legalább három kísérlet átlagértékét jelentik, és azt mutatják, hogy a 6. példa szerinti vegyület több mint kétszázszor hatásosabb preszinaptikus adrenerg a2-antagonista, mint az analóg dehidroszármazék. A dehidroszármazék valójában posztszinaptikus antagonista, emlynek pA2 értéke 5,24, ha a vizsgálatot a patkány anococcygeális izmán végezzük. 6,3 7.5 6.5 4. A preszinaptikus adrenerg areceptor antagonista és posztszinaptikus adrenerg areceptor agonista hatás vizsgálata agy-gerincroncsolt patkányokon A preszinaptikus adrenerg a-receptor antagonista hatást in vivo körülmények között a 2. Részben leírt módszerrel határoztuk meg. A posztszinaptikus adrenerg a-receptoron kifejtett agonista hatást fiatal agy-gerincro icsolt patkányok külön csoportján állapítottuk meg, és a vegyület azon intravénás dózisával fejeztük ki, mdy a diasztolés vérnyomást 50 Hgmm értékkel növelte. Az így kapott eredmények az 5. táblázatban láthatók. 5. táblázat 25 30 35 A vegyület Azon i. v. dózis, amely az ondóelvezető csatorna clonidinnal előidézett gátlását 50%-bao megfordítja, mg/kg Azon i. v. dózis, amely a diasztolés vérnyomást 50 Hgmm értékkel növeli, mg/kg A 6. példa szerinti vegyület 0,030 Clonidin — Phenye phrin — A táblázatból következik, hogy a 6. példa szerinti vegyület mind izolált szerven, mind teljes állatokon preszinaptikus adrenerg a-receptor antagonista sajátságokat mutat. Továbbá, mint posztszinaptikus adrenerg a-receptor agonista, némileg hatásosabb, mint a phe- 50 nylephrin. A találmány szerinti vegyületeket orális, végbélen át történő vagy parenterális adagolás céljára alkalmas készítményekké alakíthatjuk. Az orális adagolás céljára alkalmas készítmény lehet kapszula, tabletta, szemesé- 55 zett forma vagy cseppfolyós halmazállapotú, például eHxir, szirup vagy szuszpenzió. A tabletták egy (I) általános képletű vegyületet vagy ennek valamely nem toxikus sóját tartalmazzák olyan vívőanyagokkal elkeverve, melyek tabletták gyártása 60 0,020 0,003 0,030 során használatosak. Ezek a vivőanyagok lehetnek közöfnbös hígítószerek, így például kalcium-foszfát, mikrokristályos cellulóz, laktóz, nádcukor vagy szőlőcukor; továbbá a granulálási és a tabletta szétesését elősegítő anyagok, amilyen például a keményítő; továbbá kötőanyagok, például keményítő, zselatin, poli(vinil-pirrolidon) vagy akácmézga; és kenőanyagok, például magnézium-sztearát, sztearinsav vagy talkum. A kapszulázott készítmények tartalmazhatják a vegyületet vagy ennek valamely nem toxikus sóját közömbös, szilárd hígítószerrel alkotott keverékben. Ilyen hígítószer például a kalcium-foszfát, laktóz vagy kaolin. Kapszulázáshoz alkalmazható a kemény zselatin-kapszula. A parenterális adagolás céljára szolgáló készítmények steril, befecskendezhető készítmények lehetnek, például 9
