190023. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazolin-származékok és e vegyületek nem toxikus sóinak előállítására
190023 juk elő a cím szerinti 2-ciano-2-etil-2,3-dihidrobenzofuránt. b) 2-[2-(2-Etil-2,3-dihidrobenzo-furil)]-2-imidazolin•hidrogénklorid 0,45 g 2-dano-2-etil-2,3-dihidrobenzo-furánt 2 ml metanolban oldunk, ehhez az oldathoz keverés közben 0,02 g nátrium-metoxidot adunk. Az oldatot 24 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk, majd 0 °C-ra lehűtjük, ezután 0,19 g etilén-diaminnak 1 ml metanollal készült oldatát csepegtetjük hozzá. 5 perc eltelte után 0,29 ml 10 mólos sósav-oldatot adunk az elegyhez. Az elegyet további egy óra hosszat 0 °C hőmérsékleten, majd 18 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk, ezután a metanolt vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot kloroform és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat elegyével felvesszük. A szabad bázist kloroformmal extraháljuk, az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, majd szárítjuk. A kloroformos extraktumhoz éteres sósavoldatot adunk. Ezután az oldószer nagy részét vákuumban le desztilláljuk, a maradékhoz dietil-étert adva a sót lecsapjuk. Szűréssel 0,3 g nyers sót különítünk el. A kapott anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroform-metanol 9:1 arányú elegy ét használva; olajos terméket kapunk, amit etanolban oldunk. Az oldathoz éteres sósav-oldatot adunk, a lecsapott sósavas sót szűréssel különítjük el. 0,15 g anyagot kapunk. Op.: 247—250 °C (bomlás. A sóból felszabadított bázis olvadáspontja: 94—95 °C (kapillárisban mérve) és 92 °C (differenciál kaloriméterben mérve). 11 Másik módszer aj Etil-[2-(2-etil-2,3-dihidrobenzo-furil)]-imidoát-hidrogénklorid 1 g 2-ciano-2-etil-2,3-dihidrobenzo-furánt és 0,27 g etanolt 6 ml vízmentes dietil-éterben oldunk, majd az oldatot 0-5 °C hőmérsékleten hidrogén-klorid gázzal telítjük. Az oldatot 20 óra hosszat 0 °C hőmérsékleten tartjuk, majd vákuumban 0 °C hőmérsékleten bepároljuk. A kapott olajos terméket vízmentes dietil-éterrel 9 °C hőmérsékleten eldörzsöljük, majd vízmentes dietil-éter hozzáadása után félóra hosszat 0 °C hőmérsékleten kevertetjük. A kicsapódó szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, majd dietil-éterrel 0 °C hőmérsékleten további másfél óra hosszat kevertetjük. A csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízmentes dietil-éterrel mossuk, 0 °C hőmérsékleten exikátorban kálcium-klorid felett szárítjuk. 59%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk.; op.: 85,5-86,5 °C. (Az I. R. és MMR spektrum adatoka szerkezetnek megfelelőek.) b) 2-[2-(2-etil-2,3-dihidrobenzo-furil)]-2-imidazotin-hidrogénklorid 0,5 g imidoát-hidrögénkloridot keverés közben 3 ml vízmentes etanolhoz adunk, majd 0,129 g etilén-diaminnak" 1 ml vízmentes etanóllal készült oldatát adagoljuk hozzá 0 °C hőmérsékleten keverés közben mintegy fél óra alatt. 20 óra eltelte után 0,012 g etilén-diamint adunk az elegyhez, majd az elegyet 0 °C hőmérsékleten állni hagyjuk további 20 óra hosszat. Ezután az etanolt vákuumban ledesztilláljuk, majd a maradékot diklór-metán és telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat elegyével felvesszük. A vizes fázist diklór-metánnal négyszer extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat vízzel, ezt követően telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, gyapotszállal szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Olajos terméket kapunk, amit dietil-éterben oldunk. Ehhez az oldathoz éteres sósav-oldatot adunk, a keletkező sót szűréssel elkülönítjük. 0,428 g anyagot kapunk. A kapott anyagot etanol/dietil-éterből átkristályosítjuk. 0,323 g anyagból kiindulva 0,287 g kristályos terméket kapunk. Op.: 247-248,5 °C (bomlás). A., I. R. és MMR spektrum adatok az A eljárásnál kapott te mék adataival megegyeznek.) A találmány szerinti vegyületek hatástani sajátosságait a következő módszerek segítségével állapítottuk meg. 1. A pre- és po szísz inapt ikus adr energ u-receptorra gyakorolt antagonista hatás vizsgálata izolált szerven A preszinaptikus adrenerg a2 -receptoron kifejtett antagonista hatás első biológiai szűrővizsgálatát úgy végeztük, hogy meghatároztuk a pA2 értékeket clonidinnel szemben — amely jól ismert preszinaptikus adrenerg a-receptor antagonista — a patkány ondóelvezető csatornáján (vas deferens), melyet 0,1 Hz frekvenciával stimuláltunk, J. C. Doxey és munkatársainak módszere szerint [Br. J. Pharmac., 60,91 (1977)]. Ez az in vitro modell különösen alkalmas a preszinaptikus hatékonyság izolált szerven végzett, első szűrővizsgálatára, mivel az ondóelvezető csatorna egyik élettani jellemzője éppen az, hogy posztszinaptikus receptorai kívülről bevitt (exogén) hatóanyagok számára különösen hozzáférhetetlenek. Ezért a posztszinaptikus adrenerg a-receptoron kifejtett hatást egy másik szöveten, a patkáiy anococcygeális izmán állapítottuk meg. A norad'enalinnal kiváltott összehúzódások gátlása alapján határoztuk meg a posztszinaptikus adreneg a-reoeptoron jelentkező pA2 értékeket. A preszinaptikus adrenerg a-ieoeptoron kifejtett hatást (clonidinnel szemben, a patkány 'ondóelvezető csatornáján) és a posztszinaptikus ad‘energ a-receptoron kifejtett hatás (a patkány anocorcygeális izmán noradrenalinnal kiváltott összehúzódással szemben) viszonyszáma felhasználható az adrenerg a-receptorokra gyakorolt hatás szelektivitásának kiértékelésére. A 2. táblázat mutatja az 5. példa szerint készült vegyülettel [(I) képletű vegyület, R1 = R2 = H, R3 = = 5-Cl]= és négy standard (összehasonlítás céljából alkalmazott) anyaggal kapott eredményeket. A standard (referens, összehasonlító) anyagok a következők: a phentolamin, mely nem szelektív adrenert a-receptor antagonista; a yohimbin, mely szelektív preszinaptikus antagonista; 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
