190015. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új antraciklin-származékok előállítására

190015

lethez jutunk, amelyet hidroldoridja formájában különítünk el.

13

21. példa

4-Demetoxi-4 ',11-bisz-dezoxi-doxorubicin előállítása

A 3 803 124 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás eljárásának segítségével, kiinduló anyagként 4 demetoxi-4 ' ,11 -bisz-dezoxi-daunorubicint alkalmazva — melynek előállítása a 18. példa szerint történik - a címbeli vegyülethez jutunk, amelyet hidrokloridja formájában különítünk el.

Az X00-0161, XOO—Ol 64, X00-0168 ésX00-0170 jelzésű vegyületek biológiai hatása

Megvizsgáltuk e vegyületek hatását HeLa-sejtekre in vitro eljárással. Az I. táblázatban látható adatok mutatják, hogy valamennyi új származék figyelemreméltó in vitro citotoxikus hatékonysággal rendelkezik.

Az X00-- 0161 és X00—0164 jelzésű vegyületek P388 ascites leukémia elleni hatását is megvizsgáltuk egereken.

A II. táblázatban látható adatok mutatják, hogy mindkét vegyület rendelkezik daganatgátló hatással.

I. táblázat

A HeLa-sejtek klórozó aktivitására kifejtett hatás (a)

Vegyület

Dózis

(ng/ml)

ID50

(ng/ml)

Daunorubicin

25 21,42,50,8,16 12,5 65,83,80,77,79 6,2 86,150,104,93,101 3,1 104,115

15

X00—0161 4-Demetoxi4 '-epi-11 -dezoxi-daunorubicin

100 13,10 25 56,82 6,2 60,105 1,5 78,109

40

X00-0169 4-Demetoxi-l 1- -dezoxi-daunorubidn

100 0 25 50 6,2 112

25

X00-0168 4-Demetoxi-l 1- -dezoxi-4 '-epi-doxorubicin

400 0 100 1

25 33 6,2 100

20

XO0-0170

4-Demetoxi-6--dezoxi-daunorubidn

250 0 50 4 10 73 5 119

17

(a) Kezelés 24 óra alatt

14

II. táblázat

P388 leukémiára kifejtett hatásul

Vegyület

Dózis(b)

(ng/kg)

T/C(c) LTS(d)

Elhull ás(e) toxicitás

következtében

Daunorubicin

2,9

180

0/10

0/10

4,4

185

0/10

0/10

6,6

190

0/10

3/10

X00-0161

6,6

160

0/10

0/10

10

160

0/10

0/10

15

160

0/10

0/10

XOO-0164

4,4

155

0/10

0/10

6,6

120

0/10

7/10

10

90

0/10

8/10

(a) BDFI-egereket intraperitoneálisan oltottunk 106 leukémiasejttel

00 Kezelés intraperitoneálisan a daganatsejtek oltását követő első napon

(c) A kezelt egerek átlagos túlélési ideje osztva a kontrollállatok átlagos túlélési idejével, és az így kapott érték szorozva 100-zal

(4) A hosszú időn át túlélők száma (e) Toxikus elhullások száma a boncolási eredmények alapján

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az (I) általános képletű új antradklin-glikozidok — e képletben

Rí és R2 közül az egyik jelentése hidrogénatom, a másik pedig hidroxilcsoportot jelent;

P-3 > R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy hidroxilcsoport;

azon megkötéssel, hogy R4 és R5 egyidejűleg nem jelenthetnek hidroxilcsoportot,

továbbá azon megkötéssel, hogy, ha Rí jelentése hidrogénatom, akkor R4 jelentése hidrogénatom — továbbá e vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű racém aglikont — a (II) képletben Rí és R2 jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben — egy (III) általános képletű védő csoporttal ellátott halo gén-cukorral — a (III) képletben Y jelentése halogénatom, előnyösen klóratom, R6 és R7 jelentése pedig egymástól függetlenül hidrogénatom vagy trifluoracetoxi-csoport, azonban R6 és R7 egyidejűleg nem jelenthetnek trifluor-acetoxi-csoportot — vízmentes diklór-metánban, trifluor-metán-szulfonsav-ezüstsó és dehidratálószer jelenlétében kondenzálunk, az így kapott N,0- vagy N-védett trifluor-acetil-glikozidokat szobahőmérsékleten metanollal kezeljük, az így nyert két diasztereomér, N-trifluor-acetil védó'csoportos glikozidot szilikagél-oszlopon kromatografálva és eluálószerként kloroform és aceton 6:1 (térf./térf.) arányú elegyét

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

8