190015. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új antraciklin-származékok előállítására
190015 9 át állni hagyjuk a reakcióelegyet, majd szüljük, és sorrendben mossuk 0,1N vizes sósav-oldattal, vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és ismét vízzel. Az oldószer lepárlása után kapott maradékot metanolban felvesszük. Szobahőmérsékleten 30 perc állás után a C4'-O-trifluor-acetil-csoport hidrolízise befejezettnek tekinthető, s így az N-trifluor-acetil4-demetoxi-6-dezoxi-daunorubicin és a 7,9-di-epi-N-trifluor-acetil4-demetoxi-6-dezoxi-daunorubicin diasztereomér keverékéhez jutunk. A VRK vizsgálat szerint e két anyag Rf értéke 0,16, illetve 0,13, ha a kifejlesztést Merck F254 szilikagéllemezen, kloroform és aoeton 4:1 (térf./térf.) arányú elegy ével végezzük. A tiszta diasztereoméreket úgy kapjuk, hogy szilikagél-oszlopon kromatografálva végezzük az elválasztást, eluáláshoz kloroform és aceton 6:1 (térf./térf.) arányú elegy ét használjuk. Az N-védőcsoport hidrolízisét úgy végezzük, hogy az N-trjfluor-acetil-származékot 0,1N nátronlúgban oldjuk, az elegyét 30 percen át 0 °C hőmérsékleten állni hagyjuk, utána a pH-t 8-ra állítjuk, és az elegyet kloroformmal extraháljuk. Az oldószert bepároljuk, és a csekély térfogatú maradékhoz addig adunk 0,1 N metanolos hidrogén-klorid oldatot, amíg a pH 4,5-5 értékre beáll, így a 4-demetoxi-6-dezoxi-daunorubicint és a 7,9-di-epi4-demetoxi-6-dezoxi-daunorubicint hidrokloridjaik alakjában kapjuk. A VRK vizsgálat szerint az Rf érték 0,26, illetve 0,30, ha a kifejlesztést Merck F254 szilikagél-lemezen, kloroform-metanol-ecetsav-víz 80-20:7:3 (térf./térf.)arányú elegyével végezzük. FD—MS színkép: m/z 482 (MH+),481 (M + ). 11. példa 4-Demetoxi-4 '-epi-6-dezoxi-damombicin és 4-demetoxiA 7,9-tri-epi-6-dezoxi-daunorubicin előállítása Aracém 4-demetoxi-6-dezoxi-daunomicinon [(II)képletű vegyület, Rj = OH, R2 = H] és 2,3,6-trisz-dezoxi-3- -trifluor-acetamido4-0-trifluor-acetil-a-L-arabino-piranozil-kloiid [(III) képletű vegyület, Y = Q, R6=H, R7 = CF3COO] kapcsolási reakcióját a 10. példa szerint végezve 4-demetoxi4 '-epi-6-dezoxi-N-trifluor-acetildaunorubicint és a megfelelő 7,9-di-epi-származékot kapjuk. Az N-trifluor-acetil-csoportot enyhén alkálikus kezeléssel hidrolizálva nyerjük a 4-demetoxi4 ’-epi-7,9- -di-epi-6-dezoxi-daunorubicint, amelyeket hidrokloridjaik formájában különítünk el. 12. példa 4-Demetoxi-4 ' ,6-bisz-dezoxi-daunorubicin és 4-demetoxi-4',6-bisz-dezoxi-7,9-di-epi-daunorubicin előállítása A racém 4-demetoxi-6-dezoxi-daunomicinon [(H) képletű vegyület, Rx = OH, R2 = H] és a 2,3,4,6-tetra-6 10-dezoxi-3-trifluor-acetamido-L-treo-piranozil-klorid [(III) képletű vegyület, Y = Cl, R6 = R7 = H] kapcsolási reakcióját a 10. példa szerint végezve 4-demetoxi4',6'-bisz-dezoxi-N-trifluor-acetil-daunorubicint és a megfelelő 7,9-di-epi-származékot kapjuk. Az N-trifluor-acetil-csoportot enyhén alkálikus kezeléssel hidrolizálva nyerjük a 4-demetoxi4',6-bisz-dezoxi-daunorubidnt és a 4-demetoxi41,6-bisz-dezoxi-7,9-di-e pi-daunorubicint, melyeket hidrokloridjaik formájában különítünk el. 13. példa 4-Demetoxi-6-dezoxi-doxonibicin előállítása A 3 803 124 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás eljárásának segítségével, kiinduló anyagként 4-demetoxi-6-dezoxi-daunorubicint alkalmazva — melynek előállítása a 10. példa szerint történik — a címbeli vegyülethez jutunk, amelyet hidrokloridja formájában különítünk el. 14. példa 4-Demetoxi-4'-epi-6-dezoxi-doxorubicin előállítása A 3 803 124 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás eljárásának segítségével, kiinduló anyagként 4-demetoxi4 '-epi-6-dezoxi-daunorubicint alkalmazva - melynek előállítása all. példa szerint történik — jutunk a címbeli vegyülethez, amelyet hidrokloridja formájában különítünk el. 15. példa 4-Demetoxi-4 \ 6-bisz-dezoxi-doxorubicin előállítása A 3 803 1 24 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás eljárásának segítségével, kiinduló anyagként 4-demetoxi4,,6-bisz-dezoxi-daunorubicint alkalmazva - melynek előállítása a 12. példa szerint történik - a címbeli vegyülethez jutunk, amelyet hidrokloridja formájában különítünk el. 16. példa 4-Demetoxi-4'-epi-ll-dezoxi-daunorubicin (X00-0161 ) és 4-demetoxi-4',7,9-tri-epi-U-dezoxi-daunorubicin előállítása A 9. példa szerint előállított 0,7 g racém 4-demetoxi-1 l-dezoxi-daunomidnon [(II) képletű vegyület, Rj = H, R2 = OH] és 100 ml vízmentes diklór-metán oldatához 6 g molekulaszitát (4 Â Merck), továbbá 0,785 g 2 ^ ,6-trisz-de zoxi-3-trifluor-acetamido4-0-trifluor-acetil-a-L-arabino-piranozil-klorid [(III) képletű vegyület, Y = Cl, R$ = H, R7 = CF3COO], 0,26 ml szím.-kollidin, 0,515 g trifluor-metán-szulfonsav-ezüstsó és 25 ml vízmentes éter oldatát adjuk. Szobahőmérsékleten való 20 perc állás után a reakcióelegyet szűrjük, és sorrendben mossuk 0,1N vizes sósav-oldattal, vízzel, telített, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
