190007. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2,3,4-trinor-1,5-inter-m fenilén-prosztaciklin és analógok előállítására
190007 Az R8 szubsztituensek jelentésének megfelelő vegyületek az irodalomban ismertek. (Beilstein 9, 478.—, Berichte 62, 1813.- (1929), JACS 1940, 62, 2188.-, JACS 1933, 55, 716.-, Berichte 1907,40, 4409.-, Berichte 1881, 14 , 2347.-, Berichte 1885, 18, 360.-, Berichte 1906, 39, 73-, Berichte 1905, 38, 3554.-). Az első reakciólépésben a VIII általános képletű vegyieteket halogénezzük, előnyösen brómozzuk, az önmagában ismert „benzil-halogénezés” reakciótípus szerint. (Qrganikum 151. old., Műszaki Könyvkiadó, Bp. 1967.) Előnyösen N-bróm-szukcinimiddel széntetrakloridban történő forralással állíthatjuk elő a IX általános képletű m-bróm-metil-benzoesav származékokat. Az R7 helyettesítőket a második reakciólépésben nukleofil szubsztitúciós reakcióval vihetjük be. Például az alkil-, alkoxi-, nitril-csoportokat a megfelelő nukleofil reagenssel, így a megfelelő alkil-kupráttal vagy az alkoxid-, illetve a cianidsóval történő reagáltatással önmagában ismert módon vihetjük be. A benzil-halogenidek ismert reaktivitása következtében ezek a reakciók kitűnő termeléssel valósíthatók meg. Ugyancsak kvantitatív reakcióban hajtható végre például a bróm-fluor csere, például kálium-fluorid reagenssel acetonitrilben 18 -corona-6-katalizátor jelenlétében vagy katalizátor nélkül (JACS 1974,96,2250-2253.) A harmadik reakció ugyancsak egy halogénezési lépés, amelynek során az első reakciónak megfelelő „benzilhalogenid” előállítását végezzük. Ezt a reakciót is N-bróm-szukcinimid reagenssel lehet előnyösen végrehajtani, amikoris a megfelelően szubsztituált m-karboxi-benzil-bromidok keletkeznek. A kapott vegyületek karboxilcsoportját szükség szerint önmagukban ismert módszerekkel alakíthatjuk karboxamid-, szubsztituált karboxamid-, szulfonált karboxamid-, tetrazolil- vagy észterezett karboxilcsoportokká. Ezek a csoportok változatlanul maradnak a találmány szerinti eljárás során. A fenti helyettesítők természetesen a szintézisek későbbi fázisában is bevihetők. A ül általános képletű foszfóniumsók előállítását a kapott benzil-halogenid-származékokból önmagában ismert módszer szerint végezzük például úgy,hogy azokat trifenil-foszfinnal benzolban, toluolban, vagy xilolban, vagy egyéb aprotikus szerves oldószerekben forralva reagál tatjuk. A keletkező foszfóniumsókat általában fehár kristályos anyagként kiszűrjük a reakrióelegyből. A VII általános képletű foszforánokat a Wittig-reakcióhoz in situ állíthatjuk elő megfelelő erős bázissal. Bázisként előnyösen nátrium-metilszulfenil-metid, kálium-meiilszulfenil-metid, nátrium-amid bázisokat használunk, poláros aprotikus oldószeres közeg, így dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid stb. alkalmazásával. A III általános képletű foszfóniumsókat előállíthatjuk a VII általános képletű foszforánból is elektrofíl R7 reagenst tartalmazó reagensek alkalmazásával. Így például a foszforán dimetil-szulfoxidos oldatáha perkloril-fluoridot vagy klórgázt stb. adagolhatunk, amikor például a megfelelő fluor vagy klór helyettesítőket tartalmazó III általános képletű foszforánok keletkeznek. 9 A ül általános képletű foszfóniumsók R7 szubsztituensei bróm vagy klór jelentés esetében szubsztitúciós reakcióban lecserélhetők. így ezekből az intermedierekből előállíthatok az R7 helyén a —F, —CN vagy alkoxi szubsztituenst tartalmazó III általános képletű foszfóniumsók. Az Y helyettesítők megadott jelentéseire vonatkozó eljárások megtalálhatók a ’’The Synthesis of Prostaglandins, Ed. A. Mitra: John Wiley and Sons, 1977, 379—381 old.”, valamint a „Búidra and Bindra Prostaglandin Synthesis, 1977, Academic Press Inc. Ill Fiften Avenue, New. York, N. Y. 10003, 199-210 old.” könyvek megadott oldalain. A 2. reakcióvázlaton bemutatott eljárás szerint a XII általános képletű biciklusos lakton-aldehid és a XV általános képletű foszforán reakciójával állítjuk elő a XIII általános képletű biciklusus enont, amelyből a következő reakdólépés szerint nukleofil reagenssel állíthatjuk elő az allil-alkohol szerkezeti részt tartalmazó XIV általános képletű biciklusos laktont, ezt pedig előnyösen diizobutil-alumínium-hidriddel alakíthatjuk a következő reakdólépés szerint az Y helyén —CH=CH— csoportot tartalmazó Ha általános képletű biciklusos laktollá. A 14-es helyzetben halogénatomot tartalmazó üb általános képletű vegyületeket a 3. reakcióvázlat szerint állítjuk elő. Ennek során a XIII általános képletű biciklusos enon, piridin vagy egyéb bázis jelenlétében kivitelezett halogénezésével 14-es helyzetben halogénatomot tartalmazó XlIIa általános képletű vegyületet kapjuk, amelyet nukleofil reagenssel az allil-alkohol szerkezeti részt tartalmazó XlVa általános képletű vegyületté alakítjuk. Ez utóbbiból diizobutil-alumínium-hidriddel a Ilb általános képletű 14-es helyzetben halogénatomot tartalmazó vegyületet nyerjük, amelyből a —C=C— csoport kialakítását megfelelő bázis, például kálium-terc-butoxiddal kiváltott eliminációval végezhetjük, és így a IIC általános képletű vegyületet kapjuk. A 15. helyzetű szénatomon a kívánt helyettesítőket tartalmazó II általános képletű vegyületek előállítására több összefoglaló irodalmi forrás is utal (például Bindra and Bindra: Prostaglandin Synthesis, 1977. Academic Press Inc., Ill Fifth Avenue, New York, 10003, 203— 210 oldal, ezenfelül: JACS 1974, 96, 5685-, Prostaglandins 1974, 6,207—,). Az általunk használt módszer szerint a XIII általános képletű biciklusos enon nukleofil 1,2-addídójával alakíthatjuk ki a kívánt allil-alkohol elemet. A megadott Rs helyettesítőket tartalmazó II általános képletű vegyületek előállítása megtalálható például Bindra and Bindra: Prostaglandins Synthesis, 1977, Academic Press Inc., Ill Fifth Avenue, New York, N. Y. 10003,470. oldalán. Ezen könyv 472—473. oldalán található irodalmi forrásokban leírt néhány előállítást bejelentésünkben is ismertetünk. A VI általános képletű biciklo-oktán származékokat a II általános képletű vegyietekből ismert eljárás szerint (J. Org. Chem. 1981,46,1954—1957) állítjuk elő. A II általános képletű biciklusos laktol-származékok találmányunk szerinti Wittig-reakciója kitűnő termeléssel 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
