189997. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tumor-ellenes kinazolin-származékok előállítására
1 2 A (II) általános képletű kiindulási anyagokat ismert módon állítjuk elő, például olyan (II) általános képletű vegyületek katalitikus debenzilezésével, amelyekben R .és R° egyike benzilcsoport, Ez utóbbit a megfelelő (III) általános képletű alkil-fenonokból állítjuk elő, ahol‘Rc és Ra egyike benzilcsoport, és a másika metil-csoport. Azokat a (Ili) általános képletű vegyületeket, amelyekben Rc jelentése benzilcsoport és Ra jelentése metilçsoport, 2-metoxi-fenolból állítjuk elő, a fenolt klórecetsav-észterré alakítva, majd ezt R4C02H képletű savval polifoszforsav jelenlétében acilezve. A klórecetsav-észtert hidrolizálva kapjuk a megfelelő l-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-fenont, majd ez utóbbit benzilezve kapjuk a (III) általános képletű vegyülete, két, amelyekben Rc jelentése benzilcsoport és Ra jelentése metilçsoport. Ezt a reakciót a 2. példa szemlélteti. Azokat a (III) általános képletű kiindulási anyagokat, ahol Rc jelentése metilçsoport és Ra jelentése benzilcsoport, 2-metoxi-fenolnak R4C0jH általános képletű karbonsavval történő acilezésével állítjuk elő a fentieknek megfelelő módon, majd a megfelelő 3-metoxi-4-hidroxí-fenont benzilezve kapjuk az olyan (III) általános képletű vegyületek közül azt, amelyben Rc jelentése metilçsoport és Rd jelentése benzilcsoport. A (III) általános képletű intermediert a (II) általános képletű vegyületté a kinolinok szintézisénél elfogadott, általánosan ismert módszerekkel, például a 3 248 292 számú amerikai szabadalmi leírás,szerint alakítjuk át. Az utolsó lépés az Rc vagy Ra benzilcsoport eltávolítása a (III) általános képletű vegyületből, és így a megfelelő hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet kapjuk. Az olyan (II) általános képletű kiindulási anyagok előállítására, ahol Ra jelentése metilçsoport, Rd jelentése hidrogénatom, úgy is eljárhatunk, hogy a megfelelő vegyületet, amelyben Ra és Rd mindegyike metilçsoport, koncentrált vizes hidrogén-bromiddal hidrolizáljuk a visszafolyatás hőmérsékletén, amint azt az 1. példában közöljük. 1. példa 4-Etil-6-metoxi-kinazolin -7 -ol 100 g (p,46 mól) 4-etil-,6,7-dimetoxi-kinazolin (op. 146-148 °C) 250 ml 48 százalékos hidrogén-bromidos oldatát 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, mely idő elteltével vékony réteg-kromatográfiávaf (9:1 kloroform-metanol, szilikagél) csak nyomai találhatók a kiindulási anyagnak. A keveréket 25 °C- ra hűljük, majd pH = 7 értékre semlegesítjük tömény ammónium-hidroxid-oldattal. A szuszpenzióti egy éjszakán át 5 °C-o(n tartjuk, az így kivált szürkészöld csapadékot szűrőn összegyűjtjük, majd először egy éjszakán át levegő, majd vákuum szárítószekrényben 50 °C-on 7,8.104 Pa nyomáson 18 órán át szárítjuk. A kapott 70 g, 210-215 °C olvadáspontú szilárd, száraz anyagot metilalkohol-izopropil-éter elegyből átkristályosiiva 42 g (43 százalék) port kapunk, melynek olvadáspontja 221—224 °C (nem korrigált). A terméket az infravörös elnyelési spektrum alapján azonosítottuk. 2. példa 4-Etil-7-metoxi-kinazolin-6-ol 2-metoxi-fenolt klór-acetil-kloriddal reagáltatva észterezünk, így 75 százalékos kitermeléssel 2-metoxi-fenol-klór-acetátot kapunk. Olvadáspont: 60-61 °C. Ezt az anyagot polifoszforsav jelenlétében propionsawal acilezve 2-metoxi-5-propionil-fenil-klór-acetátot nyerünk 75 százalékos kitermeléssel. Olvadáspont: 77-79,5 °C. Ezt az észtert nátrium-acetáttal metanolban hidrolizálva kapunk 90 százalékos kitermeléssel I -(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-J -propanont. Olvadáspont: 91-92 °C. Az utóbbi terméket acetonban benzil-kloriddal kezelve benzílezzük kálium-karbonát jelenlétében, és így kapunk 96 százalékos kitermeléssel l-(3-benziloxi-4-metoxi-fenil)-l-propanont. Olvadáspont: 83-85 °C. Az utóbbi terméket 1:3 arányú salétromsav-ecetsav eleggyel 18—20 °C-on nitrálva 65 százalékos kitermeléssel l-(2-nítro-4-metoxi-5-benziloxi-fenil)-l-propanont kapunk. Ezt az anyagot hangyasawal és formamiddal kezelve ciklizáljuk, Így kapunk 6-benzíloxi-4-etil-7-metoxi-kinolint. Kitermelés 80 százalék, olvadáspont 132—134 °C. Az anyagot katalitikusán hidrogénezve a benzilcsoportot eltávolítjuk, és így kapunk 85 százalékos kitermeléssel 4-etil-7-metoxi-kinolin-6-olt. Olvadáspont: 200—202 °C. 3. példa 7-(Oxiranü-metoxi)-4-etil-6-metoxi-kinazolin 6,2 g (0,03 mól) 4-etil-6-metoxi-kinazolin-7- -olt tartalmazó, 70 ml dimetil-szulfoxidban finoman elporított, vízmentes kálium-karbonát szuszpenziót 25 °C-on 15 percig keverünk. 10,3 g (0,075 mól) epibrómhidrint adunk egy adagban az elegyhez, majd a keveréket 800 ml vízre öntjük, és kétszer 200—200 ml etil-acetáttal és kétszer 100—100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-karbonát felett szárítjuk, szűrjük, majd 100 °C-on, 100 mbar nyomáson bepárolva kapunk 13,5 g nyers, sárga, szilárd anyagot, és ezt etil-acetátból átkristályosítva 4,75 g tiszta, cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 120—121 °C (korr). A szén, hidrogén és nitrogén elem-analízis megerősítette a C14HieM203 összegképletet. 4. példa 6-(Oxiranil-metoxi)-4-etil-7-metoxi-kinazolin 4-etil-7-metoxi-kinazolin-6-olt a 3. példában leírt módon kezelünk, és így 67 százalékos kitermeléssel nyerjük etil-acetátból való átkristályosítás után, a cím szerinti terméket. Olvadáspont: 120-122 °C. Az elemanalízis megerősíti a C14H16N203 összegképletet. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R® és R7 közül az egyik jelentése oxiranil-metil-csoport, és a másik metilçsoport és R4 1-5 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol R4 jelentése a fenti, és Ra és R“ közül az egyik hidrogénatom, és a másik metilçsoport, 25—150 °C hőmérsékleten epiklórhidrinnel vagy epibrómhidrinnel reagáltatunk bázis jelenlétében, inert, szerves oldószerben, majd kinyerjük az (I) általános képletű vegyületet. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-etil-6-metoxi-7-(oxiranil-metoxi)-kinazolin előállítására, azzal jellemezve, hogy4-etil-6-metoxi-kinazolin-7-189.997 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
