189997. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tumor-ellenes kinazolin-származékok előállítására
A találmány tárgya eljárás a 6- vagy 7-helyzetben dranil-metoxi-csoporttal szubsztituált kinazolinzármazékok előállítására. Elsősorban a 4-etil-6-metri-7-(oxiranU-metoxi)kinazolin és ennek 4-etil-7- ietoxi-6-(oxiranil-metoxi)-kinazolin izometje állagban daganat-gátló hatással rendelkezik. A szakirodalomban található oxirán szubsztituenkkel rendelkező citosztatikus hatású vegyületek erkezetileg eltérnek a jelen leírásban szereplő vegyütektől. A 29 765 Derwent számú 1967. szeptember 29- í közzétett 67/3220 számú Dél-Afrika-i szabadalmi írás szerint az 5,5-dimetil-l ,3-di-(oxiranil-metil)-imiizolidin-2,4-dion daganatgátló anyagként használha-A 46 879 W/28 Derwent számú, 1975. március 27- í nyilvánosságra hozott 5 0030 89 23 számú japán labadalmi bejelentés szerint az 5-fluor-l-(oxiranilnetil)-2,4-(lH,3H)-pirimidin-dion karcinogén-ellenes atással rendelkezik. A 88 859 X/48 Derwent számú, 1976. november -án nyilvánosságra került 844 136 számú belga szaadalmi leírás szerint az 5-fluor-2-(oxiranil-metoxi)4- ixopirimidin feltételezhetően alacsony toxicitású ímor-gátló anyag. A jelen anyagokhoz kémiai szerkezete alapján nem irtózó kinazolin vegyületekről is közölték, hogy dainat-gátló aktivitással rendelkeznek. Ezek például a ó vetkezők: A 773 818 számú belga szabadalmi leírás szerint gyes kinazolin-diuretánok, mint például a 3-metil>-(metoxi-karbonil-amino)-2-[3-(metoxi-karbonilmino)-fenil]-kinazolin4(3H)-on hatásosak a L1217 gér leukémia ellen. A 3 455 920 számú amerikai szabadalmi leírás szent a 6-nitro-2-fenil-l ,2,3,4-tetrahidro-kinazolin-4-on I vivo citotoxikus hatással rendelkezik a Walker 256 aganattal szemben, egérben. A Chemical Abstracts Formula Index-ben (1980 fv.) ChMjoNí02 összegképletnél számos hivatkoís található, de egy olyan vegyületre sem hivatkozak, amelyben a (2-oxiranil)-metoxi-csoport akinazon gyűrűhöz csatlakozik. Az ennek a képletnek meglelő, szerkezetileg legközelebb álló vegyület a 3- ’2-oxiranil)-metil]-l ,4-dihidro-(4H)-kinazolin4-on, lely a találmány szerinti vegyületektől szerkezetileg sámos, lényeges szempontból különbözik. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletü inazolin vegyületek előállítására. Az (I) általános képletben az R® és R7 csoportok közül az egyik oxiranil-metil-csoport, és a másik me- 5 tilcsoport, és R4 1-5 szénatomos alkilcsoport. A 3. és 4. példában leírt (I) általános képletű vegyületek, ahol R4 jelentése etilcsoport és R6 és R7 közül az egyik oxiranil-metil-csoport, a másik pedig metilcsoport, intermedierként használhatók a 4 314 943 számú amerikai szabadalmi leírásban szereplő, •'J magas vérnyomás-ellenes szerek előállításánál. Ezek a vegyületek ezenkívül antitrimbogén, vérnyomáscsökkentő, vastagbél-, valamint simaizom-ernyesztő hatással is rendelkeznek. Ez utóbbi hasonlít a hörgőtágító anyagok által kifejtett hatásra. A4, példában szereplő ■I ß vegyület gátolja patkányban a bőr passzív túlérzékenységi reakcióját, tehát allergiaellenes hatású. A találmány szerinti kinazolin-vegyületek daganatgátló hatással rendelkeznek, a rákellenes hatóanyagok vizsgálatára legmegfelelőbbnek talált transzplantált állati daganatokkal szemben. Ilyen tumor például a 20 P388 aszcítesz tumor, valamint az L1210 leukémia, amelyeket általánosan alkalmaznak első szűrés céljára, valamint a B16 melanoma és Lewis tüdő karcinoma, melyeket a második szűrésnél alkalmaznak. A szűrési módszerek összefoglalását — az alkalmazott, átültetett állati daganatok felsorolásával együtt — 25 William T. Brander közölte a Cancer and Chemotherapy, 1,221-227 (1980) cikkében. A vizsgálati módszer lényege az, hogy a vizsgálati állatokat az egységesített daganat inokuíummal intraperitoneális injekció segítségével beoltjuk, majd a vizs_A gált anyagot az állatoknak intraperítoneálisan adagol- 30 juk. A különböző dózist kapott csoportoknál meghatározzuk a közepes túlélési időt. Az eredményeket ezután T/C százalékban fejezzük ki, amely a kezelt állatokra vonatkozó közepes túlélési idő osztva a kegc, zeletlen állatok közepes túlélési idejével és szorozva 100-zal. Bármely vegyület, melyre T/C értéke nagyobb 125-nél, jelentős tumor-ellenes hatással rendelkezik. Különböző adagolási tervet állíthatunk össze, például egyetlen adag az első napon, három adag külön az 1,5. és 9. napon beoltás után, napi adagolás egy 4C időtartam során, például 9 napig, vagy más, alkalmas adagolási módszerek. A következő eredményeket kaptuk a 3. illetve 4. példa szerinti vegyületekkel, melyeket dimetil-szulfoxid és nátrium-klorid vagy vizes hidroxipropil-cellulóz elegyében szuszpendálva adtünkbe: 45
