189991. lajstromszámú szabadalom • Eljárás négyszeresen helyettesített benzol-származékok előállítására
1 2 f) R1 helyén glükoziloxi-vagy 1-4 szénatomos alkanoilezett glükoziloxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén — a képletben X, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott -, valamely (VI) általános képletű fenolt — a képletben R2, R3, R4 és X jelentése a fent megadott - katalizátor jelenlétében, oldószerben, valamely glükozil-halogeniddel vagy 1—4 szénatomos alkanoilezett glükozil-halogeniddel reagáltatunk és kívánt esetben az 1-4 szénatomos alkanoilcsoportot eltávolítjuk, és kívánt esetben egy, az a)-f) eljárások bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet gyógyászatiig alkalmas bázissal képezett sójává alakítunk. A találmányunk szerinti a) eljárásnál valamely (II) általános képletű karbonsav reakcióképes származékát valamely (III) általános képletű aminnal reagáltatjuk, majd a hidroxilcsoporton levő védőcsoportot eltávolítjuk. Reakcióképes savszármazékként acil-halogenideket (pl. acil-kloridokat vagy acil-bromidokat) vagy aktív észtereket (pl. N-hidroxi-szukcinimid-észtereket vagy p-nitro-fenil-észtereket stb.) alkalmazhatunk. A hidroxilcsoporton levő védőcsoportot önmagukban ismert módszerekkel távolíthatjuk el. A találmányunk szerinti b) eljárás újszerű reakció. Ennek során egy (VI) általános képletű acetofenont jóddal és valamely tercier aminnal (pl. piridinnel vagy lutidinnel) reagáltatunk magasabb hőmérsékleten, majd a kapott sót egy (III) általános képletű aminnal hozzuk reakcióba. A találmányunk szerinti c) eljárásnál valamely (V) általános képletű karbonil-vegyületet valamely bázis (pl. trietil-amin) jelenlétében, oldószeres közegben (pl. szénkénegben) foszfor-pentaszulfiddal reagáltatunk. A találmányunk szerinti d) eljárás során valamely (VI) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon valamely acilezőszerrel (pl. ecetsavanhidriddel, etoxikarbonil-kloriddal, sztearinsav-anhidriddel vagy benzoil-kloriddal) reagáltatunk valamely bázis (pl. nátrium-acetát, piridin, trietil-amin vagy 4-(dimetil-amino)-piridin stb.) jelenlétében. A találmányunk szerinti e) eljárásnál a (VI) általános képletű fenolokban levő hidroxilcsoport foszforilezését önmagában ismert módon foszforoxj-kloriddal vagy dibenzil-foszforo-kloridáttal, valamely bázis (pl. tietil-amin vagy N,N-diizopropilamin) jelenlétében, oldószeres közegben (pl. benzolban, toluolban vagy trietil-aminban) végezhetjük el. Foszforoxi-klorid felhasználása esetén a kapott vegyületet hidrolizáljuk. Amennyiben dibenzil-foszforo-kloridátot alkalmazunk, a kapott vegyületet hidrogenolizisnek vetjük alá. Az ily módon kapott (VI) általános képletű foszfátot önmagában ismert módon sóvá alakíthatjuk. A találmányunk szerinti f) eljárás során egy (VI) általános képletű fenolban levő hidroxilcsoportot önmagában ismert módon glükozilezünk valamely, védett hidroxilcsoportokat (pl. acetil- vagy benzil-védőcsoportokkal) tartalmazó glükozil-halogeniddel való reagál tatással. Az (I) általános képletű új vegyületek vírusellenes hatással rendelkeznek és 0,001-2,7 /jg/ml koncentrációban Hela sejttertyészetekben az emberi Rhinovírusok szaporodását gátolják. Találmányunk tárgya eljárás valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatiig alkalmas sóját mint hatóanyagot és inert hordozóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. E gyógyászati készítmények különösen a Picorna-csoportba tartozó bizonyos vírusok ellen hatásosak. Az (I) általános képletű vegyületek közül különösen az alábbiak rendelkeznek erős vírusellenes hatással: 4-etoxi-2-hidroxi-6-metoxi-N-(p-metoxi-benzil)-benzamid, 2-hidroxi-4,6-dimetoxi-N-[p-(metil-tio)-benzil]-benzamid, 2-[(p-anizil-amino)-karbonil]-5-etoxi-3-metoxi-fenil--dihidrogénfoszfát, dinátrium-2-[(p-anizi!-amino)-karbonil]-5-etoxi-3-metoxi-fenil-foszfát, 2-hidroxi-6-metoxi-4propoxi-N-(p-metoxi-benzil)-benzamid, 4-(alliloxi)-2-hidroxi-6-metoxi-N-(p-metoxi-benzil)-benzamid, 2-hidroxi-6-metoxi-4-(3-metil-2-buteniIoxi)-N-(p-metoxi-benzil)-benzamid és dinátrium-2-[(p-anizil-amino)-karbonil]-3-metoxi-5--propoxi-fenil-foszfát. A vírusellenes aktivitást az alábbi teszttel határozzuk meg: He La sejteket (6xl04) Rhinovirus HGP-el (3xl03 lemezke-képző egység, PFU) összekeverünk és a teszt-vegyület növekvő hígításait tartalmazó mikroteszt-lemezre visszük fel. A sejteket Eagle-féle minimális táp-oldatban tenyésztjük (2% borjűszérum, 1% troptóz-foszfát-táp, 100 Jíg/ml sztreptomicin és 20egység/ml penicillin G). A virális citopatogén hatást (CP.E.) és a citotoxicitást a tenyésztés után 2 nappal mikroszkóppal megfigyeljük:. A teszt-vegyületek vírusellenes aktivitását (IC50) a C.P.E.-t a kezeletlen kontrolltenyészethez viszonyítva 50%-ban gátló koncentrációként adjuk meg. Citotoxicitásnak a toxikus tüneteket még mutató legkisebb koncentrációt tekintjük (citotoxikus dózis). Az eredményeket az I. táblázatban foglaljuk össze. Az eredményekből látható, hogy az (I) általános képletű vegyületek a eitotoxikus dózisnál 10-10.000- szer kisebb koncentrációban már kifejtenek Rhinovirus-ellenes hatást. A II. táblázatban a 4-etoxi-2-hidroxi-6-metoxi-N-(p-metoxi-benzil)-benzamid (A-vegyület) különböző Rhinovirus szerotípusok ellen mutatott vírus-ellenes hatás-spektrumát mutatjuk be. 189,991 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 3
