189979. lajstromszámú szabadalom • Eljárás makrolid antibiotikumok előállítására
1 2 189 979 9. példa A 2’-O-acetil4”-izovaleril-DM0T előállítása Az előzőekhez hasonló módon, 1,2 g (1,6 minői) 5 2‘-0-acetil-DM0T-t kezelünk 29 ml piddinnel ké . *zült reakdóelegyben, 0,7 ml (3,8 mmól) izovaleril-kloriddal, keverés közben, 0°C hőmérsékleten. A feldolgozást követően kapott nyersterméket toiuolban oldjuk, az oldatot szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk. Az oszlopot toluol és etil-acetát elegyeivel eluáljuk. (9 : 1-től 1 : 2 arányú elegyek), amiután 012 g terméket kapunk. Az oszlopot ezután metilén-kloridda! eluáljuk, amikor 0,84 g (kitermelés 55%) 2’-0- ■acetil4”-0-fenil-acetil-DM0T-t kapunk. A cím sze- -.c rinti termék fizikai állandók. FDMS: m/e: 852 ° (P ♦ H») UV-spektrum: X’EjT^P : 283 nm (E = 170000), NMR-spektrum, 2,(J8‘ (s, acetil), 0,99 (d, Me2C). 10. példa 20 A 4”-0-izovaleril DMOT előállítása 30 ml 80%-os. vizes metanolban 0,4 g (0,47 •mmól) 2’"0-acetil4”-0-izovaleril-DMOT-t oldunk, az oldatot 4,5 órán át visszafolyató hűlő alatt forraljuk. Ezután lehűtjük az elegyel szobahőmérsékletre és csökkentett nyomáson szárazra 25 desztilláljuk. Desztillációs maradékként 34%-os kitermeléssel 0,13 g 4\-0-i/.ovaleril-DMOT-t kanunk... FDMS: mjer. 810 (P*H+) UV-spektrum: :W.- : 282 nm (E = 18500), NMR-spektrum: 0,98 (d, Me2C) 30 11. példa A 4’-O-feniI-acetil-DMOT előállítása 18 ml 80%-os, vizes metanolban 0,2 g (0,23 mmól) 2'-0-acetiI4”-0-fenil-acetil-DM0T-t oldunk, az oldatot 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forral- 35 juk. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, és szárazra desztilláljuk. Desztillációs maradékként 86%-os kitermeléssel 0,16 g4’'-0-feniI-acetil-DMOT-t kapunk. il. példa . A 2’-0-acetil4"-0*propionil-DM0T előállítása 40 30 ml piridinben il ,0 g (1,3 mmól) 2’-0-acetil-DMOT-t oldunk, az oldathoz cseppenként, keverés közben és szobahőmérsékleten 0,6 ml (4,6 mmól) propionsav-anhidridet adunk. 20 óra múlva további 3,0 m (23 mmól) propionsav-anhidridet adunk, és további 26 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. Ezután 30 ml toluolt adunk hozzá, az oldószereket csökkentett nyomáson kivitelezett desztillációval eltávolítjuk. A desztillációs maradékként kapott olajat 50 ml diklór-metanban oldjuk, az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. Elkülönítjük a szerves oldószeres fázist, nátrium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és desztilláljuk. A desztillációs maradékot szilikagélből (Waters Prep 500) készült oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 4 1 toluolból és 4 1 elil-acetátból készült lineáris grádienssel eluáljuk. Először 305 mg 2’-0-acetil-3.4"-di-0-propionil-DMOT eluálódik, majd ezután 286 mg 2-0-acetil4'’-0-propiorúLDM0T. FDMS m/e: 823 (P*), UV-spektrum: X Eßgji : 284 nm (E = 24200). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű makrolid-antibiotikumok és ezek 1-5 szénatomos alkanoilés/vagy fenil-(14 szénatomos)-alkanoil-észtereinek előállítására, ahol Q jelentése -CH-,011 vagy -CHO csoport, azzal jellemezve, hogy a) Streplomyces fradiae NRRL 12171 mikroorganizmust süllyesztett, levegőztetett körülmények közölt tenyésztünk, a kapott terméket elválasztjuk és kívánt esetben redukálószerrel kezeljük, vagy b) olyan (I) általános képletű vegyidet előállítására, ahol O -CH-jOH csoport, a 23-dfcmicinozil oxo-tilozint redukálószerrel kezeljük, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet a tárgyi körben megadott alcsoportoknak megfelelő acilezőszerrel kezelünk. 2. Eljárás állatgyógyászati készítmény előállítására, azzal j e 11 e m.e zve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított (l) általános képletű antibiotikumot. ahol O az 1. igénypontban megadott, 1-5 szénatomos alkanoil- és/vagy fenil-(14 szénatomos)-alkanoil-észterét legalább egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható semleges vívőanyaggal együtt szokásos dózisformává alakítunk. 3 db rajz Kiadja: Országos Találmányi Hivatal Felelős kiadó: Himer Zoltán o.v. KÓDEX 9
