189974. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3,4-trinor-M-inter-fenilidén-PGI2 származékok előállítására
1 2 Az I általános képletű vegyületek önmagában ismert módon a gyógyszeriparban szokásosan alkalmazott töltő-, hordozó- és egyéb segédanyagokkal gyógyszerkészítménnyé alakíthatók, melyek a hatásos dózis bizonyos hányadát vagy ennek többszörösét tartalmazhatják. Találmányunk szerint úgy járunk el, hogy a III általános képletű 5-halogén-PGIj -származékokat - ahol R1 , R2, R4 , R5 és R6 jelentése a fent megadott, X jelentése klór-bróm-vagy jódatom, Z jelentése pedig adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkanoíl-csoportot tartalmazó amino-, benzoilamino- vagy tozilamino-csoport — halogénhidrogén eliminációval I általános képletű 2,3,4-trínor-inter-m-fenilén-PGIj-származékokká alakítunk — ahol R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése a fent megadott, Z jelentése amino-, halogénszubsztituált 1—4 szénatomos alkanoil-csoportot tartalmazó amino-benzoilamino- vagy tozil -amino-csoport — és kívánt esetben a kapott I általános képletű vegyületeket Rs jelentésének megfelelő sóivá alakítjuk. Az I általános képletű, találmányunk szerinti vegyületek előállításához, a 2,3,4-trinor-m-inter-fenilén-PGI2 analógok előállításához az ismert prosztaglandin intermedierekből, a 3,3aß,4, 5,6,6aß-hexahidro-2-hidroxi04/J-(3-hidroxi-l-transz-ok tenil)-5a-hidroxi-2H-ciklopenta(b)furánból, illetve ennek II általános képletű — mely képletben R1 , R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott - megfelelően funkcionalizált származékaiból indulhatunk ki. Ezen intermedierek előállítására a kémiai szakirodalomban több összefoglaló is megjelent (például Prostaglandin Research, 237-239, Editor P. Crabbe, Academic Press, 1977, J.S.Bindre, R. Bindra Prostaglandin Synthesis, Academic Press 1977, 462- valamint a 10. fejezetben leírt részletek). A II általános képletű vegyületek és a trifenil-m-karboxi-benzil-foszfónium-halogenidből in situ előállított reaktív foszforán reakciója dipoláris aprotikus oldószerben a megfelelő Wittig-terméket, a 2,3,4-trinor-m-inter-fenilén PGF2 megfelelően funkcionalizált származékait eredményezi. A kapott 2,3,4-trinor-m-inter-fenilén-PGF2 származékokat egy XE elektrofil reagenssel ciklizációs reakcióban viszünk, amelynek során az E elektrofil komponenst az 5-ös pozícióban tartalmazó III általános képletű 2,3,4-trinor-m-inter-fenilén PGIt származékok keletkeznek. Az XE reagens például lehet jód, bróm, N-bróm-szukcinimid, N-klór-szukcinimid. Ezeket a reakciólépéseket a 62.902 sz. európai szabadalmi bejelentés ismerteti. A találmányunk szerinti I általános képletű 2,3,4- -trinor-m-ínter-fenilén PGI2 származékokat a II általános képletű megfelelő 5-halogén-PGIj származékokból elimináciös reakcióval állíthatjuk elő. Az elminációt bázisok alkalmazásával válthatjuk ki. Bázisként többféle típusú reagens között is válogathatunk. Használhatunk például alkáli-karbonátokat, például káliumkarbonatot, alkáli-hidrokarbonátok valamelyikét, például nátrium-hidrogénkarbonátot, alkáli-hidroxidok valamelyikét, például káliumhidroxidot, tercier amint, mint például trietilamint, piridint, valamint használhatunk DBN-1 (1,5-diazabiciklo[4.3.01- non-5-ént), illetve DBU-t (1,5-diazabiciklo[5.4.0]undec-5-ént). A kapott termékeket oszlopkromatográfiás módszerrel szihkagé) oszlopon könnyen tisztíthatjuk. Abban az esetben, ha olyan származékokat kívánunk előállítani, melyekben R1 és R2 jelentés« nem hidrogén, hanem a helyettesítők definiáláaínál megadott más csoport, akkor eljárhatunk úgy is, hogy a 11 és 15-ös hidroxil-csoportot tartalmazó 2^3,4- -trinor-m-inter-fenilén-PGIr származékokat alakítjuk a megfelelő védett molekulákká és ezeket elimiaáljuk a fentiek szerint, de eljárhatunk úgy is, hogy a megfelelő 11,15-ös helyen hidroxil csoportot tartalmazó 2,3 ,4-trinor-m-inter-fenilén-PGI2 -származékokat acílezzük, tetrahidropiranilezzük, etoxietilezzük vagy szililezzük. Amennyiben R5 helyettesítő jelentése 1-4 szénatomszámú egyenes vagy elágazó szénláncú alkíicsoport, úgy azokat a megfelelő karbonsavakból, önmagukban ismert eljárással például diazoalkánokkal reagál tatva alakíthatjuk ki. ’ Ha R5 helyettesítő jelentése alkáli-fém kation vagy primer, szekuner, tercier vagy kvaterner ammónium-ic n, akkor a származékokat a megfelelő savak és a megfelelő bázisok vagy áminok redukciójával állíthatuk elő. Amennyiben R5 jelentése alkálifém-kation, ftkkor e terméket előállíthatjuk, az észterek hidrolízisével is. Z jelentése lehet amino-csoport. Ebben az Sittben a I6-amino-származékokat legegyszerűbben az amin-csoportra előzetesen rávitt védőcsoport legutolsó lépésben történő eltávolításával állíthatjuk elő. Itt előnyösen használhatjuk például az alkoxikarbonil-, benziloxikarbonil-, p-nitrofenoxikarbonil-védőcjooortokat, melyek önmagukban ismert módszerekkel könnyen lehasíthatók. Találmányunk további részleteit a következő példákban ismertetjük: 1. példa 2,3,4,17,18,19,20-heptanor-l ,5-inter-m-fenilén-16- -fenoxi-PGIj-metilészter (I általános képletben RJ * = -CH3, R4 = -CH2 -O-Ph, R1, R2, R3 = H) 230,35 mg (0,4085 mM) 2,3,4,17,18,19,20-heptanor-1,5-inter-m-fenilén-5-jód-16-fenoxi-PGIj -metilészterhez hozzáadunk 2 ml desztillált 1,5-diazabiciklo[4,3,0]non-5-én-t. A kapott elegyet 1 órán át 50 °C-on kevertetjük, majd a reakcióelegyet 50 ml éterrel meghígítjuk és a szerves fázist 2x20 ml vízzel kimossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton megszáritjuk, szűrjük és az étert csökkentett nyomá&onledesztdiáljuk. Az így kapott nyerstermék súlya: 250 nig. A kapott nyers terméket éter/aceton 3:1 oldószerelegygyel 60 g szilíkagéloszlopon (Merck, Art. No. 7734, C ,01-0,2 mm szemcseméretű)kromatografáljuk. Szilikagél G analitikai réteglapon (Merck. Art. No. 5715) etilacetát futtatóban 0,49 és 0,51 Rf-értéket mutató frakciókat összegyűjtjük és az oldószert desztillációsai eltávolítjuk, összesen a cím szerinti vegyület 152,1 mg-ját (85,4%) kapjuk. A cím szerinti vegyüld Z izomerje mutatja a 0,51 Rf-értéket, az E-izomer pedig a 0,49 Rf értéket. A fenti módszerrel az alábbi vegyületeket állítottuk elő: a) 2,3,4,17,18,19,20-heptaner-l ,5-inter-m-fentlén-S-jód-lé-ÍS-trifluormetil-fenoxij-PGl! -metilészterből 2,3,4,17,18,19,20-heptanor-l ,5-inter-m-fenilén-16,(l-trifluormetil-fenoxi)-PGf2-metilésztert (Rf » 0,51 és 0,53, futtató:etil-acetát) b) 2,3,4-trinor-l ,5-inter-m-fenilén-5 jód-16-amino- PGIi -metilészterből 2,3,4-trinor-l ,5-inter-m-fenilén-16-amino-PGIj-metil-189.974 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
