189974. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3,4-trinor-M-inter-fenilidén-PGI2 származékok előállítására
1 2 és R2 * -COCH3. RJ = H, R4 = -C4Hi3, R5 = CH3) 542 mg (1 mM) 2,3,4-trinor-l ,5-inter-m-fenilén-5-jód-20-metíl-PGIi -metilésztert feloldunk 3 ml vízmentes piridinben, hozzáadunk 12 mg (0,01 mM) 4-dimetilamino-piridint, az oldatot 0 flC-ra hűtjük, majd keverés közben 202 ul (2,2 mM) acetil-kloridot csepegtetünk a reakcióelegyhez. A beadagolás után még fél óráig keverjük 0 “C-on a reakcióelegyet. Ekkor már vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján a reakció teljes (Rr ^ = 0,5 Rf = 0,4, Merck Art. No. 5715 jelű szmkagél lapon, 9a arányú benzol-etilacetát eleggyel). A kapott reakcióelegyhez ezután 200 ml etilacetátot adunk, háromszor 30-30 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 30 m! telített konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott 630 mg nyers 2,3,4-trinor-l ,5-inter-m-fenilén-20-metil-l 1,15- -diacetoxi-5-jód-PGIt-metilészterhez 2 ml desztillált l,5-diazabkiklo[4,3,0Jnon-5-ént adunk és a reakciőelegyet 2 órán át 40 dC-on keverjük. A továbbiakban a 8. példában megadottak szerint járunk el. Az oszlopkromatogiáfiát 10:1 arányú benzol-etilacetát eleggyel végezzük. A vékonyrétegkromatográflásan 9:1 arányú benzol-etilacetát elegyben 0,43 és 0,5 Rr értéket mutató komponenst tartalmazó frakciókat elkülönítve összegyűjtjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. így 209 mg (44,2%) cím szerinti Z-izomert (Rr = 0,5) és 126 mg (26,7%) cím szerinti E-izomert (Rf = 0,43) kapunk. 6. példa 2.3.4- Trinor-l ,5-inter-mfenilén-20-metil-PGI2 -nátriumsó (I általános képletben R* . R~, R3 = H, R4=n-C6HJ3,R5 = Na) Az 1. példában leírtak szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy 230,4 mg 2,3,4,17,18,19,20- -heptanor-1,5-inter-m-fenilén-5-jód-16-fenoxi-PGIj-metilészter helyett 356,1 mg 2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenilén-5-jód-20-metil-PGIi -nátriumsóból indulunk ki, Így eljárva 238,2 mg (86%) cím szerinti vegyületet kapunk. R = 0,45 (20:10:1 arányú benzol-dioxán-ecetsav elegyben). 7. példa 2.3.4- Trinor-l ,5-inter-m-fenilén-l l,15-bísz(tetrahidropirán-2-iloxí)-l 5,20-dimetil'PGl2-metilészter (I általános képletben: R1 és R^ = tetrahidropirán-2-iloxi, R3 = CH3, R4 = n-hexil, R3 = -CH3) Az !. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy 256 mg (0,35 mM) 2,3,4-trinor-l ,5-inter-m-feni’én-5-jód-l 1,15-bisz(tetrahidropiráh-2-iloxi)-15,20-dimetil-PGIj-metil-észterből indulunk ki.Így 146 mg (70%) cím szerinti vegyületet kapunk. Rr = = 0,51 (9:1 arányú benzol-etilacetát futtató eleggyel) 8. példa 2.3.4- Trinor-l ,5-inter-m-fenilén-l 1,15-bisz(l■etoxietoxi)-15,20-dimetil-PGl2-metiIészter (I, általános képletben R* és R^ = 1-etoxi-etoxi, R3 = -CH3, R4 = n-hexil, R3 = -CH3) Az 1. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy 210,5 mg (0,3 mM) 2,3,4-trinor-l ,5-inter-m-fenilén-5 -jód-11,15-bisz(l -etoxietoxi)-15,20-dimetil-PGl] metilészterből indulunk ki. így 122,2 mg (71%) cím szerinti vegyületet kapunk. R « 0,50 (9:1 arányú benzol-etilacetát eleggyel). 9. példa 2,3,4-Trinor-l ,5-inter-m-fenilén-l 1 ,l5-blsz(dimetil-terc-butil-szililoxi)-15.20-dimetil-PGl 2-me tilészter (I általános képletben R és R ,= dimetil-terc-butil-szilil-, R3 = -CH3, R4 n-hexil, R3 * CH.) Az 1. példa szerint járunk el azzal á különbséggel, hogy 2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenilén-5-jód-l 1,15- -bisz(dimetil-terc-butil-szililoxi)-l 5,20-dimetil-PGI 1- -metilészterből indulunk ki. így 176,9 mg (71%) cím szerinti vegyületet kapunk. Rf = 0,48 (9:1 arányú benzol-etilacetát eleggyel). Szabadalmi igénypontok • 1. Eljárás az I általános képletű új vegyületek, ahol p -R1 és Rz jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkanoil-, adott esetben halogénatommal vagy fenil-csoporttal szubsztituált benzoil-, etoxietil-, tetrahidropiranil-vagy 1—4 szénatomos alkil-csoportokat tartalmazó trialkil-szilil-csopprt, R3 jelent ése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alk il-csoport, R4 jelentése n-hexil-, n-heptil-, fenoximetil-, mdrifluormetil-fenoximetil- vagy -CH-R0 — ahol R& jelentése 4 -6 szénatomos alkil-, fenil- vagy benzil-csoport, Z jelentése amino-, adott esetben halogén atommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkanoil-csoportot tartalmazó amino-, benzoilaminovagy iozilamino-csc'port, R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-csoport, alkálifém- vagy primer, szekunder-, tercier vagy quaterner ammónium-kation - előállítására, azzal jellemezve,, hogy egy Ili általános képletű - rnely képletben R1, R , R , R4, R3 és R° jelentése a fent megadott, Z jelentése pedig adott esetben halogénatommal szubsztituált 1—4 szénatomos alkanoü-csoport, X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom - ha-halogén-PGIj-származékokból bázis alkalmazásával 5—6 helyzetben halogénhidrogént hasítunk le, és a kapcdt I általános képletű vegyületet kívánt esetben R3 jelentésének megfelelő sójává alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítás! módja, azzal jellemezve, hogy bázisként 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-ént, piridint vagy 1,5- -diazabiciklo[4.3.0]undec-ént alkalmazunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítást módja, azzal jellemezve, hogy az eliminációs reakció megvalósításakor oldószerként vizet, metanolt, etanolt, piridint 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-ént vagy 1,5-diazabiciído[4.3.0]undec-5-ént alkalmazunk. 4. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. génypont szerint előállított I általános képletű vegyületet — ahol R , R , R3, R4 és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk. 189.974 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 1 db raj: 5
