189929. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3 béta-kolesztanil- és 3béta-sztigmasztanil-foszfát-származék előállítására
9 189929 10 sítjuk. A kapott (2-bróm-elil)-(3ö-szligmasz- Lanil)-hidrogén-foszfát 129 -130 "C-un olvad. B) A cél-vegyület előállítása 5 g (8 milliijiö!) nátrium~(2-bróm etil)-(3/)-sztigmasztanilj-foszfál, 25 ml kloroform, 5 10 ml 2-propanol és 10 ml uectonitril oldatához GO ml 15X-03 vizes IrimeLil-amint adunk, az elegyel szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 125 ml vízben felvesszük és 250 ml 1 : 1 arányú kloroform- 10 -metanol-eleggyel extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és előbb 8 : 2 és 6 : 4 közötti öszszetételű kloroform-metanol-elegyekkel, majd 60 : 35 : 5 arányú kló- 15 roform-metanol-vízoleggyel eluáljuk. Kloroform és éter olegyéből történő átkristályosítás után 3,7 g 270 °C-os bomlás közben olvadó 3/j-sztigmaszlanil-oxi-foszforil-kolint kapunk. 20 5. példa A 4B) példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy trimetil-amin helyett dimetil-amint alkalmazunk. A 25 kapott (2-dimetilamino-etil)-(3/}-sztigmasztanil)-hidrogén-foszfát 267 °C-on olvad (bomlás). 6. példa 30 A 4B) példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy trimetil-amin helyett metil-aminl alkalmazunk. A kapott (2-metilamino-etil)-(30-sztigmasztanil)-hidrogén-foszfát 258-260 *C-on olvad (bőm- 35 lás). 7. példa 5 g(8 millimól) nálrium-(2-bróm-elil)-(3/}-sztigmasztanil)-foszfát, 80 ml kloroform, 40 80 ml 2-propanol és 320 ml dimetil-formamid oldatához 210 ml 25%-os ammónium-hidroxidot adunk. A vizes dimetil-formamidos fázist 2 n sósavval megsavanyítjuk és 1,5 liter 50 : 50 arányú kloroform-metanol-eleggyel extrahál- 45 juk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromalografáljuk és előbb 7 : 3 arányú kloroform-metanol-eleggyel, majd 60 : 35 : 5 arányú kloroform-mctanol-vízeleggyel eluáljuk. A kapott 50 (2-amino-etil)-(3|0 -sztigmaszlanil)-foszfát-hidroklorid 202 °C-on olvad. Kitermelés: 1,04 g. 8. példa A 4. példában ismertetett eljárással ana- 55 lóg módon szligmasztanol és 3-(bróm-propil)-foszforsav-diklorid reakciójával a (3-bróm-propil)-(3í-szligmasztanil)-foszforo-kloridáton és a nátrium-(3-bróm-propil)-(30 -sztigmasztanil)-foszfáton keresztül 3-(3,o-sztig- 60 maszlanil-oxi-foBzforil-oxi)-propil-amint állítunk elő. Op.: 270 ”C (bomlás). A 2, 3, 5, 6, és 8. példában a kitermelés az 1., 4B) illetve 7. példában megadottakhoz hasonló. 9. példa Hatóanyagként 3/)-sztigmaszlanil-oxi-foszforil-koliíit tartalmazó gyógyászati készílményokoL a következőképpen állítunk elő: a) Alábbi összetételű tablettákat készítünk: Komponens Mennyiség, mg/tabletta Hatóanyag 200 Mikrokristályos cellulóz 155 Kukoricakeményítő 25 Talkum 25 Ilidroxi-propil-metil-cellulóz 20 összsúly: 425 A hatóanyagot a mikrokristályos cellulóz felével összekeverjük és izopropanol-metilénklorid-elcggyel képezett 10%-os hidroxi-propil-inetil-cellulóz-oldaltal granuláljuk. A granulátumot szárítjuk, szitáljuk és a többi segédanyagot hozzákeverjük. A keverékből kereszttörőszegéllyel ellátott, 12 mm átmérőjű tablettákat préselünk. b) Alábbi összetételű kapszulákat készítünk: Komponens Ilalóanyag Kukoricakeményílő Tejcukor Talkum Magnézium-szteará t Összsúly: Mennyiség, mg/tabletta 100,0 20,0 95.0 4,5 0,5 220.0 mg A hatóanyagot a segédanyagokkal összekeverjük és szitáljuk. Ezután ismét átkeverjük és a kapott kapszulatömlőmasszrát teljesen automatizált kapszulatöltógépen megfelelő nagyságú zselatinkapszulákba töltjük. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű szteroidok a képletben n jelentése 2, 3 vagy 4; R1 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; R2, R3, és R4 jelentése hidrogénatom vagy kis szénalomszámú alkilcsoport és az 5(6)- és 22(23)-helyzelben levő szaggatott vonalak adott esetben jelenlevő C-C kötéseket jelentenek; azzal a feltétellel, hogy amennyiben a molekula az 5(6)-helyzetben kettöskőtésL tartalmaz, n jelentése 2 és R2, R3 és R4 jelentése metilcsoport, úgy R1 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport - és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely' (II) általános képletű vogyületet bázis jelenlétében egy (III) általános képletű sóval reagáltatunk - a képletben n, R1, R2, R3, R4 és u szaggatott vonallal jelölt C-C kötések jelentése a fent megadott ; X és Y jelentése klór-, bróm- vagy jódatom vagy X és Y együtt 1,2-dimetil-otilén-dioxi-csoportol képeznek és 7. jelentése kis szénatomszámú alkil-szulfonil-oxi-, aril-szulfonil-6
