189917. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(2-amino-2-fenil-acetamido)-penicillánsav-(1,1-dioxo-penicillánoiloxi metil)-észter előállítására
11 189917 12 ra állítjuk. A szerves részt elválasztjuk, 10 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és az oldósz,ert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A habos maradékot feloldjuk 30 ml diklór-metánban, hozzáadunk 15 ml vizet, és a kétfázisú elegy pH-ját 40%-os tetrabutilammónium-hidroxid-oldattal 8,0-ra állítjuk. A szerves részt elválasztjuk, a vizes részt kétszer 20 ml diklór-metánnal kirázzuk, az egyesített diklór-metános részeket nátriumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az ily módon kapott kemény, mézgaszerű anyagot kétszer 10 ml etil-acetáttal, majd kétszer 10 ml dietil-éterrel eldörzsölve majdnem fehér színű, szilárd anyagot kapunk, amelyet levegőn szárítunk. Ily módon 1,25 g kívánt tetrabulil-ainmónium-sót kapunk. 2. pclda 6-[D-2-Benzi1oxi-karbonil-amino-2-(p-hidroxi-fcnil)-acetamido-pcnicillánsav-(l,l-dioxo-6,6- -dib róni-pcnicillanoiloxi-me lil)-észter 101,3 g (0,25 mol) 6-fD-2-benziloxi-karbonil-amino-2-(p-hidroxi-fenil)-acetamido]-penicillánsav, 250 ml víz, 500 ml diklór-metán és 84,8 g (0,25 mol) letrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát elegyéhez 5-10 ®C hőmérsékleten hozzáadunk 125 ml 2 normál nátrium-hidroxid-oldalol. Utána a szerves részt elválasztjuk, és a vizes részt diklór-metánnal kirázzuk. Az egyesített diklór-metános részeket nátrium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 1000 ml etil-acetátban, az oldatot csökkentett nyomáson körülbelül 300 ml térfogatra töményítjük és éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk. Másnap a kivált 6- [ D-2-benziloxi-karbonil-amino-2-(p-hidroxi-fenil)-aeelamido]-penicillánsav-tetrabulil-ammónium-sót kiszűrjük és csökkentett nyomáson megszáritjuk. 74,1 g (0,10 mol) 6-(D-2-benziloxi-karbonil-amino-2-(p-hidroxi-fenil)-acetamido]-penicillánsav-letrabutil-ammónium-só 1000 ml metil-etil-kelonnal készült oldatához hozzáadunk 49,8 g (0,10 mol) 6,6-dibróm-penicillónsav-1,1 -d ioxid - ( mo til-szulf oniloxi-metil )-észtert, és a reakcióelegyet 1 órán át 50 °C hőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot elil-acetát és víz között megosztjuk. A vizes részt elválasztjuk, etil-acetáttal kirázzuk, majd az egyesített etil-acetátos részeket telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az elilaeetátot csökkentett nyomáson ledesztillálva a cím szerinti vegyülethez jutunk. 3. példa 6-f D-2-A zido-2- feni 1-acetaini do) -pénicillé nsav( 1 ,l-dioxo-6-ß -bróm-penicílíanoiloxi-metij)é.szter 0,152 g (0,25 mmol) (D-2-azido-2-fenil-acetamidoJ-penicillánsav-Letrabutil-ammóni-um-só 5,0 ml acetonnal készült oldalához hozzáadunk 0,14 g (0,25 mmol) 6-/>-bróm-penicillánsav-ljl-dioxid-jódmetil-észtert. Az így kapott, színtelen reakcióelegyol félórán ót szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot 25 g szilikagéllel töltött oszlopon kromalografáljuk. Eluensként etil-acelát és hexán 1:1 térfogararányú elegyét használjuk, és körülbelül 30 másodpercenként 6 ml térfogatú frakciókat szedünk. A 13-17. frakciókat egyesítjük és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon habos anyag formájában 0,125 g kívánt terméket kapunk. ■H-NMR-spektrum (CDCL3), ppm, delta: 1,4 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 1,6 (s, 311), 1,65 (s, 3H>, 4,42 (s, 1H), 4,5 (s, 1H), 4,75 (d, 1H), 5,07 (s, 1H), 5,3 (d, 1H), 5,4-5,75 (m, 2H), 5,85 (a, széles, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,35 (s, 5H); IR-spektrum (neat), cm"1: 1800, 1775. 4. példa 6-(D-2-A zido-2-fenil-acetamido)-pénicillé nsav( 1, l-dioxo-6-cc-bróm-peniciIlanoiloxi-melil)- és í 1er 0,308 g (0,5 mmol) (D-2-azido-2-fenil-acetamido)-penicillánsav-tetrabutil-ammónium-só, 0,219 g (0,485 mmol) 6-cc-bróm-penicillánsav-1,1-dioxid, jódmetil-észlcr és 10 ml acélon elegyét félórán ót szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomóson ledesztilláljuk, és a maradékot egy 50 g szilikagéllel töltött oszlopon kroinatogrnfáljuk. Eluensként elil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon olaj formájában 0,125 g cím szerinti vegyületet kapunk, hozam: 38%. 1H-NMR-spektrum (CDCla), ppm, delta: 1,43 (s, 3H), 1,5 (s, 311), 1,6 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 4,4 (s, 2H), 4,64 (d, 1H), 5,05 (s, 1H), 5,1 (d, 1H), 5,4-5,7 (m, 2H), 5,85 (s, 2H), 7,08 (d, 1H). 7,35 (s, 5H); IR-speklrum (neat), cin"’: 1795, 1775. 5. példa 6-(D-2-A mi no-2-fenil-acetamido )-per ncillánsa v - ( 1,1 -dioxo-penicillanoiloxi-me til)-ész 1er 1,2 g 5%-os, kalcium-karbonátra lecsapott palládium-katalizátor, 15 ml izopropanol és 15 ml diklór-metán elegyét 50 psi (3,52 aim' nyomáson félórán ót hidrogénezzük. Utána hozzáadjuk 0,25 g (0,32 mmol) 6-(D-2- azido-2-fcnil-acelamido)-penicillónsav-(l ,1-dioxo- 6,6-dibróm-penicillanoiloxi-melil)-észter 3 in! diklór-metánnal készült oldatát. Az elegye! 1 órán át 50 psi nyomóson hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük és 15 ml izopropanol és 15 ml diklór-metán elegyével mossuk. A szőriéiről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva barna színű, szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot 15 ml diet 1-éterrcl eldörzsöljük, a szilárd részeket 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
