189906. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a központi idegrendszerre ható új triciklusos-vegyületek előállítására
9 189906 10-glikol-dimeliléter jelenlétében hajtjuk végre. Rendszerint úgy járunk el, hogy a (II) általános képletű vegyületnek vagy a (III) általános képletű vegyületnek vagy ezek keverékének az előbb említett közömbös oldószerek valamelyikével készült oldatát hozzáadjuk közel ekvimoláris mennyiségben vett hidrid, például lítium-alumínium-hidrid ugyanezen oldószerrel készült oldatához és az így kapott reakcióelegyet -50 °C és +50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0-30 0C-on tartjuk. Ilyen körülmények között a redukció rendszerint mintegy 2-24 órán belül befejeződik. Ezt követően a fölös redukálószert kimossuk, például víztartalmú oldószer vagy etil-acetát alkalmazásával, majd a terméket ismeri módon elkülönítjük, például úgy, hogy a reakcióelegyet vízzel mossuk és a szerves fázist szárítása után bepároljuk. Kívánt esetben a terméket tisztítjuk, például átkristályosítás vagy oszlopkromatografálás útján. Az M helyén nitrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű 5-(2-hidroxi-etil)-hexahidro-pirrolo-[l,2-a]kinolin-származékok és 6- (2-hidroxi-etil)-hexahidro-pirido[l,2-a]kinolin-származékok, azaz az (la) általános képletű vegyűletek előállítására egy alternatív módszert mutatunk be a B reakcióvázlatban. A B reakcióvázlat szerinti reakciósorozat első műveletében valamely (XVI) általános képletű 3-oxo-adipinsav-diészterl vagy 3- oxo-pimelinsav-dié8ztert - amelyek borostyánkősav vagy glutársav félészter-hidrokloridja és lítio-ecetsav-etilészter kondenzálószer, például diciklohexil-karbodiimid jelenlétében végzett kondenzálása útján állíthatók elő - valamely (XVII) általános képletű 3- (ORi) -5- (Zi ) -anilin-szér mazékkal r eagáltatunk hidrogénező atmoszférában. Jellegzetesen úgy járunk el, hogy a (XVI) és (XVII) általános képletű vegyületekből ekvimoláris mennyiségeket ecetsav és katalitikus mennyiségű platina jelenlétében szobahőmérsékleten hidrogénatmoszférában rázunk mindaddig, míg a Schiff-bázis redukálódása teljessé válik. A katalizátor eltávolítása és az ecetsav zömének ledesztillálása után a maradékot hidrogén-bromid és ecetsav forrásban tartott elegyéhez adjuk a gyűrűzárés végrehajtása, illetve (XVIII) általános képletű savvá vagy (XIX) általános képletű ketolaktámmá hidrolizálás céljából. Ha a termék egy (XVIII) általános képletű vegyület, akkor ezt további gyűrűzárásnak vetjük alá dehidratáló körülmények között, egy megfelelő (XIX) általános képletű vegyületet kapva. A (XX), (XXI), (XXII), (XXIII) és (XXIV) általános képletű köztitermékek előállításához még szükséges műveleteket úgy hajtjuk végre, mint az A reakcióvázlat kapcsán a (IV), (X), (XI), (II) és (III) általános képletű vegyületek előállítására ismertetett műveleteket. A (XXIV) általános képletű laktám-laktonok redukálását mint utolsó lépést rendszerint hidrides redukálással, előnyösen litium-aluminium-hidridet használva a (III) általános képletű laktonok redukálására ismertetett módszerekkel hajtjuk végre. Számos, M helyén metincsoportot tartalmazó (VIII) általános képletű kiindulási vegyület előállításának egyik lehetséges reakciósorozata első lépéseként ciklohexanont vagy ciklopentanont egy alkalmasan helyettesített fenil-Grignard-reagenssel reagáltatunk magas forráspontú közömbös oldószerben, egy (XL) általános képletű vegyületet - a képletben t, Rí és Zi jelentése a korábban megadott - kapva. Ha egy ilyen vegyületet ezután egy alkil-acetáttal kondenzálunk, majd dehidratálást és a kapott köztitermék észter hidrolizálását végezzük el, akkor (XLI) és (XLII) általános képletű telítetlen savakat kapunk. Az alkil-acetátok helyett alkalmazhatunk malonátokat (amelyek hidrolízis után acetátokká dekarboxileződnek). Ha az előbbi vegyületeket folyékony ammóniában lítiummal redukáljuk, akkor a helyettesített ecelsav-származékok transz-formáit kapjuk, ha viszont az acetátokat a korábbiakban már ismertetett körülmények között katalitikus hidrogénezésnek vetjük aló, akkor az említett ecetsav-származékok cisz-formáit kapjuk. Ezután ciklizálás útján (XLIII), illetve (XLIV) általános képletű triciklusos ketonokat - a képletekben t és Zi jelentése a korábban megadott - kapunk. Alternatív módon megfelelően helyettesített aromás aldehidek és nitro-metán kondenzálásával állíthatók elő a (XLV) általános képletű transz-l-(diszubsztituált fenil)-2-nilro-etilén-származékok - a képletben Rj és Zi jelentése a fenti. Ha valamely (XLV) általános képletű vegyületet butadiénnel kondenzálunk a Diehls-Alder reakció körülményei között, akkor a megfelelő 4-(szubsztituált fenil)-5- nilro-ciklohexén-származékot kapjuk. Ezt azután Nef-reakcióba visszük, a megfelelő telítetlen ciklohexanon-származékot, azaz 6—(di— szubsztituált fenil)-3-ciklohexén-l-ont kapva, amelyet azután a korábbiakban ismertetett módon hidrogénezzük, ezután demetilezéssel, ha meliléter formájú és végül alkilezéssel előállítva a megfelelő (XLVI) általános képletű ketont, amelynek képletében Zi jelentése a korábban megadott. Megjegyezzük, hogy az slyen alkilezési reakciókban inverzió megy végbe, azaz például 5-fenil-2S-pentil-mezilálból Z helyén 5-fenil-2R-pentiloxicsoport alakítható ki. Megfelelő triciklusos nitrogéntartalmú analógok egyszerűen előállíthatok 3, omega-dihalogén-karbonsavakból és diszubsztituált anilinekből, például a C reakcióvázlatban bemutatott módon végrehajtva az első reagáltatásl. A C reakcióvázlatban t, Rí és Zi jelentése a korábbiakban megadott. A C reakcióvázlat szerinti reagáltatást kővetően végrehajtott ciklizálás, demetilezés és alkilezés 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
