189906. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a központi idegrendszerre ható új triciklusos-vegyületek előállítására
5 189906 6 tiv sztereokémiái konfigurációja az (V) általános képlettel fejezhető ki. Az M helyén metincsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek azok, amelyek abszolút vagy relatív sztereokémiái konfigurációja a (VI) általános képlettel fejezhető ki. Az (I) általános képletű vegyületek közül a pirrolo(l,2-a)kinolinok a (XXXIII) alapképlettel, a pirido(l,2-a)kinolinok a (XXXIV) alapképlettel és fenantrénok a (XXXVI) alapképlettel jellemezhetők, illetve az ezekben megadott számozás alapján azonosítható helyettesitőik helyzete. Így tehát az (V) és a (VI) általános képletű vegyületek a következőképpen nevezhetők meg: t = l értékű (V) általános képletű vegyületek: l,2,3,3aS,4,5R-hexahidro-5-(CaH«OH)-6-(OH)-8- (Zi)-pirrolo(l ,2-a)kinolinok; t = 2 értékű (V) általános képletű vegyületek: 2,3,4,4aS,5,6R-hexahidro-6-(CaH«OH)-7-(OH)-9-(Zi)-lH-pirido(l,2-a)kinolinok; t = 2 értékű (VI) általános képletű vegyületek: l,2,3,4,4aS,5,6,10bR-oktahidro-6-(C2H«0H)-7- (OH)-9-(Zi )-fonan tróné k. A (III) általános képletű vegyületeket az (I) általános képletű vegyületeknek megfelelő laktonoknak tekinthetjük. A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók közé tartoznak az M helyettesítőként nitrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek valamelyike és egy sav alkotta gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók. Az ilyen savakra példaképpen megemlíthetjük az ecelsavat, benzoesavat, hidrogén-bromidot, hidrogén-kloridot, citromsavat, szulfo- 8zalicilsavat, borkősavat, glikolsavat, maionsavat, maleinsavat, fumársavat, almasavat, 2- -hidroxi-3-naftolkar bonsavat, pamoesavat, szalicilsavat, ftálsavat, borostyánkősavat, glükonsavat, mandulasavat, tejsavat, kénsavat, foszforsavat, salétromsavat és a metánszulfonsaval. Az (I), (II), (III), (V) és (VI) általános képletű vegyületek aszimmetriacentrumot tartalmaznak az M helyettesítővel gyűrűkapcsolódást alkotó szénatomnál, továbbá annál a szénatomnál, amelyhez a -CHaCHjOH csoport kapcsolódik, és M helyettesítőben, ha jelentése metincsoport. További aszimmetriacentrumok lehetnek a Zi helyettesítőben. Természetesen a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az (I) általános képletű racemátokat, diasztereomer elegyeket, tiszta enlantiomereket és a diasztereomereket. A rácéin és a diasztereomer elegyek, illetve a tiszta enantiomerek és diasztereomerek hasznosságát a későbbiekben ismertetett farmakológiái hatástani vizsgálatok alapján határozhatjuk meg. Miként korábban már említettük, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek különösen célszerűen alkalmazhatók fájdalomcsillapítókként és hányás, illetve hányás előtti émelygés kezelésére emlősöknél, beleértve az embert is. Alkalmazásuk során a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket gyógyászatilag hatásos mennyiségben orálisan vagy parenterálisan adhatjuk be. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a gyógyászatban olyan készítmények formájában hasznosítjuk, amelyek a hatóanyagon kivül a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokat tartalmaznak. A köztitermékként igen értékes (III) általános képletű vegyületek előállítására, illetve ezeknek a köztitermékeknek a gyógyászatilag hatásos (I) általános képletű végtermékekké alakítására szolgáló módszereket mutatunk be az A reakcióvázlatban. A racém vagy rezolvált (VIII) általános képletű kiindulási anyagokat - a képletben t, M, Rí és Zi jelentése a korábban megadott - dehidratáló körülmények között ciklizáljuk a megfelelő (IX) általános képletű triciklusos ketonokká. Tipikusan úgy járunk el, hogy valamely (VIII) általános képletű vegyületet ecetsav és ecetsavanhidrid vagy trifluor-ecelsav és trifluor-ecetsavanhidrid moláris fölöslegben vett elegyével mintegy 0 °C és mintegy 100 ®C közötti hőmérsékleten reagáltatunk annyi időn át, míg a gyűrűzáródés lényegében teljessé válik. Ehhez néhány perc és néhány óra közötti időre van szükség. Az illékony komponenseket ezt követően csökkentett nyomóson elpárologtatjuk, majd a terméket szokásos extrahálási módszerek valamelyikével elkülönítjük és a kívánt esetben kristályosítással vagy kromatográfiás módszerekkel tisztítjuk. Az A reakcióvázlat második művelete szerint valamely (IX) általános képletű ketont a Reformatsky-reakció körülményei között fémcink jelenlétében egy LiCHiCOORi általános képletű lltium-ecetsav-észterrel - a képletben R« jelentése a korábban megadott - reagáltatunk. A Reformatsky-reakcióról széleskörű ismertetés található például Rathke Organic Reactions, 22. 423 - 460 (1975) publikációjában. A (IV) általános képletű köztitermékek előállításában használt litiumtartalmú vegyületek bármely e célra ismert módszerrel, például a Fieser által a „Reagents for Organic Chemistry" c. könyv 3. kötetében (a könyv 1972-ben a Wiley-Interscience kiadó gondozásában New York-ban jelent meg) ismertetett módszerrel állíthatók elő. Előnyős azonban az a leírásban példával is alátámasztott módszer, amikor egy lítium-dialkil-amidot és egy ClhCOOR« általános képletű ecetsav-észtert használunk a reaktánsokkal szemben közömbös oldószerben. Egy különösen előnyös lítium—dialkil—amid a lltiuin-diciklohexil-amid. Az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
