189906. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a központi idegrendszerre ható új triciklusos-vegyületek előállítására
35 189906 36 ecetsav, 100 ml jégecet, 6 g nátrium-acetát és 100 ml ecetsavanhidrid keverékét szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd az ecetsavat és az ecetsavanhidridet vákuumban végzett bepárlással eltávolítjuk. A maradékot metilén-klorid és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített nétrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. így 13 g mennyiségben zöld színű olajat kapunk, amelyet 300 g szilikagélből álló oszlopon kromatográfiásan tisztítunk, etil-acetáttal eluálva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összeőntjük, majd bepároljuk 5,5 g mennyiségű DL-terméket kapva, amelynek olvadáspontja 91-94 °C. 1H-NMR (CDCla, ppm, delta): 2,50 (m, 2H, CHiCO), 3,79 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 5,90 (m, 2H). Izopropil-éterból végzett átkristályosítás után 2,6 g mennyiségben 92-93 °C olvadáspontú kristályokat kapunk. 25. péld a DL-6-(Eloxi-karbonil-metil)-6-hidroxi-7,9-dimetoxi-l,2,3,4,4a,5-hexahidro-pirido[ 1,2-alkinolin Nitrogénatmoszférában vízmentes körülmények között 0 4C-on 5,05 g (0,05 mól) diizopropil-amin 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 31,25 ml (0,05 mól) 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 0 *C-on 20 percen át keverjük és ezután -78 °C-ra lehűtjük. Ezt követően a reakcióelegyhez cseppenként hozzáadjuk 4,4 g (0,05 mól) etil-acetát 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldalát, majd a reakcióelegyet -78 °C-on egy órán át keverjük és ezután 30 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 3,0 g (0,0115 mól) DL-7,9-dimetoxi-6-oxo-l,2,3,4,4a,5-hexahidro-pirido(l,2-a]kinolin 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet még 15 percen át keverjük, majd -78 °C-on 3,6 g ecetsav adagolása útján kvencseljük és vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet dietil-éterrel többször extraháljuk, majd az egyesített extraktumot bepároljuk. A kapott 4,0 g nyers terméket 200 g szilikagélből álló oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként dietil-étert használva. (gy 3,0 g mennyiségben a tiszta cím szerinti vegyületet kapjuk. ‘H-NMR (CDCb, ppm, delta): 1,35 (t, 3H), 4,20 (q, 2H), 4,70 (s, 1H, OH), 5,90 (m, 2H, aromás). A kevésbé poláros kromatográfiás frakciókat összeőntjük, majd szárazra pároljuk, 600 mg mennyiségben olefinszerűen telítetlen anyagot kapva. 26. példa D reakcióvázlat szerinti reagáltatás 6 g florisil 30 ml benzollal készült szuszpenziójához 3,0 g DL-6-(etoxi-karbonil-metil)-6-hidroxi-7,9-dimetoxi-l,2,3,4,4a,5-hexahidro-pirido[ 1,2-alkinolint adunk, majd az Így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. Ha a reakcióelegybői ekkor vett mintát vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatnak vetjük alá szilikagél-lemezen, futtatószerkénl dietil-étert használva, akkor Rr 0,7 és 0,5 értékekkel két foltot észlelünk, amelyek megfelelnek az előző példában említett kevésbé poláros frakciónak. (600 mg). A reakcióelegyet ezután a florisil eltávolítása céljából szűrjük, majd a benzolt elpárologtatjuk. így 2,6 g nyers terméket kapunk, amelyet kombinálunk az előző példa szerint nyert 600 mg kevésbé poláros frakcióval. Ezt a 3,2 g mennyiségű termékelegyet ezután szilikagél-oszlopra visszük fel, majd hexán és dietil-éter elegyével eluéljuk. így egyrészt 1,5 g mennyiségben egy kevésbé poláros anyagot (Rf-értéke 0,7 és jellegzetes, a karbonilcsoportnak megfelelő csúcsa 1715 cir*1-nél helyezkedik el infravörös spektrumában) és másrészt 1,5 g mennyiségben erősebben poláros anyagot (Ri-értéke 0,5 és az említett csúcs 1750 cm_1-nél helyezkedik el) kapunk. A kevésbé poláros anyag ‘H-NMR-spektruma a’apján mint DL-6-(etoxi-karbonil-metilén)-7,9-dimetoxi-l,2,3,4,4a,5-hexahidro-pirido[l,2-n]kinolin azonosítható. Az erősebben poláros anyag ugyanígy mint DL-6-(etoxi-karbonil-metil)-7,9-dimetoxi-2,3,4,4a-telrahidro-(lH)-pirido[ l,2-a]kinolin azonosítható. 27. példa DL-6-(karboxi-metil)-7,9-dimetoxi-2,3,4,4a,5,6--hexahidro-lH-pirido[l,2-alkinolin Mágneses keverővei, visszafolyató hűtővel és nitrogéngáz bevezetésére alkalmas csonkkal ellátott edénybe bemérünk 986 mg (2,97 mól) DL-6-(etoxi-karbonil-metilén)-7,9- -dimetcxi-l,2,3,4,4a,5-hexahidro-pirido[l,2-a] kinolint és 130 ml vízmentes metanolt. A reakcióelegyet 40 °C-ra melegítjük, majd cseppenként hozzáadunk 74 ml 1 n nálrium-hidroxid-oldatot, a hőmérsékletet 45-50 #C- ra növeljük és kis adagokban 1,39 g Raney-ötvözetet adagolunk. Az így kapott reakcióelegyet ezután 70 percen át keverjük, majd lehűlni hagyjuk, szűrjük és a szűrletel bepároljuk. A folyékony maradékot víz és kloroform között megosztjuk, 1 n sósavoldattal megsavanyítjuk pH 5-ig, rázzuk és a fázisokat elválasztjuk egymástól. A vizes fázist kloroformmal újra extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 826 g nyers terméket kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
