189898. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,2,3-triazino [4',5',4,5] tieno [2,3-b] kinolin 4(3h)-on-származék előállítására
3 189898 4 A találmány tárgya eljárás új, (I) képletül l,2,3,-triazino[4,5’:4,5]tieno[2,3-b]kinolin-4(3H)-on-származék előállítására. Az (I) képletben R’ és R" jelentése metoxicsoport. A Youssefyeh és társai, 4,239,887 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás; az S.W. Schneller and F. W. Clough, Heterocycles, 3, 135 <1975); valamint a J. R. Beck and Y. A. Yahner, J. Org. Chem., 41, 1733 (1976) közlemények hasonló kémiai szerkezetű vegyületeket ismertetnek, de azok mind triciklusos-, míg a találmány szerintiek tetraciklusos vegyületek. A gyakorlatban nemcsak a találmány szerinti eljárással előállított bázis, hanem gyógyászatilag elfogadható sói is felhasználhatók. A „gyógyászatiig elfogadható só" kifejezés alatt nemtoxikus kationos és anionos sókat értünk. Az anionos sókat úgy képezzük, hogy a bázisokhoz szervetlen savakat, így sósavat vagy hidrogénbromidot adunk, vagy a sókat szerves savak, így ecetsav és propionsav adagolásával állítjuk elő. A nemtoxikus kationos sók egyebek között az alkálifómsók, például a nátrium- vagy káliumsó, az alkáliföldfémsók, például a kalcium,- magnézium- vagy báríumsók; az ammóniával képzett sók, továbbá a szerves bázisokkal képzett sók, például az aminokkal kialakítottak, így a trietilamin-, a n-propilamin-, és a tri-n-butilamin-sók. A találmány szerinti eljárásnál (II) képletű triciklusos amino-karboxiamidot - ahol a képletben R' és R" jelentése a fenti - ecetsavban nátríum-nitrittel reagáltatunk, és így az amin nitrogénatomjának diazotálésa és a vegyület ciklizációja Borán képződik a találmány szerinti vegyület. A fenti kiindulási anyagot valamely megfelelően helyettesített 2-klór-3-kinolin-karbox-aldehidből állítjuk elő. A karbox-aldehidel hidroxilaminnal (hidroklorid) reagáltatva a megfelelő oxiroot kapjuk, melyet egy megfelelő reagenssel, például ecetsavanhidriddel dehidratálva a megfelelően helyettesített 2- -klór-3-kinolin-karbonitrilhez jutunk. A kapott karbonitrilt bázikus körülmények között 2-merkapto-acetamiddal reagáltatva a kívánt aminokarboxamidot kapjuk. Az eljárás során kiindulási anyagként használt 2-klór-3-kinolin-karbox-aldehid ismert vegyület, melyet a Tetrahedron Letters 3111 (1979) irodalmi hely ismertet, vagy ezen irodalmi hely szerint eljárva a megfelelően helyettesített acetanilidből önmagában ismert módon előállítható. A találmány szerinti eljárással előállított vegyület antiallergiás aktivitással rendelkezik. így olyan betegségek kezelésére használható, melyekben a betegséget az antigén-antitest-reakció váltotta ki, különösen allergiás betegségek esetében alkalmazható, egyebek között például az extrinsicus asztma, a szénanátha, az urticaria, az ekcéma, az atopiku8 dermatitÍ8z és felső légúti megbetegedések, így az allergiás rhinitis esetében. A szóbanforgó vegyület egykomponensü szerek hatóanyagaként, de más terápiás szerekkel kombinálva is alkalmazható. A gyógyszerkészítményt a hatóanyag és valamely alkalmas gyógyászatilag elfogadható vivőanyag vagy higítóanyag elkeverésével állítjuk elő. Gyógyszerkészitmény-formák egyebek között a tabletták, a lose tabletták, a kapszulák, a porok, az aeroszol spray-k, a vizes vagy olajos szuszpenziók, a szirupok, az elixirek és az injekciós vizes oldatok. A találmány szerinti vegyületek előnyösen orálisan adagolhatók. A gyógyszerkészítmények továbbá a gyógyászati vivőanyagok és higitóanyagok megválasztása az adagolás módjától, azaz attól függ, hogy a vegyületeket orálisan, parenterálÍBan vagy inhalálás útján adjuk. Az orális gyógyszerformák előnyösen tabletták vagy kapszulák és a szokásos excipienseket, így kötőanyagokat (szirup, akácia, zselatin, szőrbit. tragant vagy polivinilpirrolidon), töltőanyagokat (laktóz, cukor, kukoricakeményítő, kalcium-foszfát, szorbit vagy glicin), lubrikánsokat (magnézium-sztearát, talkum, polietilén-glikol, vagy szilicium-díoxid), dezintegránsokat (keményítő), nedvesítőszereket (például nátrium-lauril-szulfát) tartalmazhatnak. Az orális folyékony gyógyBzerformák adott esetben vizes vagy olajos szuszpenziók, oldatok, emulziók, szirupok, elixirek, stb. lehetnek oly módon alkalmazhatók, hogy a találmány szerinti vegyületet használat előtt vízben vagy máB alkalmas vehiculumban oldjuk. A folyékony gyógyszerkészítmények a szokásos adalékanyagokat, Így szuszpendáló szereket, aromaanyagokat, hígító- vagy emulgeáió szereket tartalmazhatnak. Parenlerális adagolás vagy inhalálás esetén a találmány szerinti vegyület oldat vagy szuszpenzió formájában adható. Ilyen egyebek között inhalálás céljára az aeroszol-spray, intravénás injekció céljára elkészített vizes oldat vagy intramuszkuláris injekció céljára készített olajos szuszpenzió. A találmány szerinti vegyület adott esetben inhaláló eszközzel vagy más készülék alkalmazásával adagolható a betegnek, mely lehetővé teszi a hatóanyag-por közvetlen érintkezését a tüdővel. A fenti kompozíciók előállítási eljárásét standard tesztek írják le, mint ahogy erről a Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania irodalmi hely is tudósít. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények asztmás betegeknek 1-1000 mg hatóanyagtartalmú egyszeri orális dózisban és maximum 4000 mg/nap hatóanyagtartalmú többszöri orális dozirozásban adhatók. Inhalálással történő adagolás esetén alacsony dózist, a normál dózisnak 0,1 értékét adjuk. A fenti értékek csupán közelítő jellegűek, a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
