189886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (2-oxo-1,2,3,5 -tetrahidro-imidazo [2,1-b] kinazolinil) -oxi-alkánsavamidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 1898Ő6 12 feleslegben. Gyenge bázisként valamely alkálifém-karbonátot vagy hasonlóit előnyösen kálium-karbonátot alkalmazunk. A reakció a szobahőmérséklet és 200 °C közötti hőmérsékleten általában 0,25 órától 2 óráig terjedő idő alatt megy végbe. Előnyösen 100 #C körüli hőmérsékleten folytatjuk le a reakciót, körülbelül 1 óra alatt. A (4) általános képletú karbonsavaknak a megfelelő (5) általános képletú savkloriddá való átalakítása ismert reakció. Ehhez a reakcióhoz oldószerként valamely nem-poláris, nem-reaktiv oldószert, például benzolt, loluolt vagy hasonlót alkalmazunk, amelyhez kis mennyiségben valamely dipoláris aprotikus oldószert, például dimelil-formamidoL adunk. A savat ebben az oldószerelegyben oldjuk, majd keverés közben adjuk hozzá a savhalogenid, előnyösen savklorid képzésére alkalmas reagenst, például oxalil-kloridot. A savklorid-képző reagenst körülbelül 25-75%-os, előnyösen 50%-os moláris feleslegben alkalmazzuk, hogy biztosítsuk a sav teljes sztöchiometrikus konverzióját a kívánt savhalogeniddé. A reakciót körülbelül 0 *C és 45 *C közötti hőmérsékleten, körülbelül 15 perctől 2 óráig terjedő idő alatt folytatjuk le. Előnyösen 20 *C körüli hőmérsékleten dolgozunk, körülbelül 1 órai reakcióidővel, amely alatt a kezdetben szuszpendált karbonsavnak teljesen oldódnia kell. Az így kapott savkloridot nem különítjük el az oldalból, hanem az oldószert valamely poláris oldószerre cseréljük ki oly módon, hogy a roakcióterniékként kapott oldatot ismételten bcpároljuk és a visszamaradó savkloridot az új poláris oldószerben oldjuk. Poláris oldószerként például valamely étert, mint tetrnhidrofuránt vagy dietil-étert alkalmazunk; előnyösen vízmentes tetrahidrofuránt használunk erre a célra. A fenti módon előállított (5) általános képletú savkloridot - a képletben X klóratomot vagy esetleg más halogénatomot képvisel - a Scholten-Baumann reakció ismert feltételei mellett alakítjuk át amiddá. A savklorid (vagy más savhalogenid) oldatát cseppenkint adjuk hozzá valamely szekunder amin és egy gyenge bázis vizes szerves oldószerrel készített elegyéhez, hűtés és élénk keverés közben. A vizes szerves oldószerben szerves oldószerként ugyanazt az oldószert alkalmazzuk, amelyben a savkloridot oldottuk. A szekunder amint körülbelül 30%-os moláris feleslegben, a gyenge bázist pedig előnyösen körülbelül 35%-os moláris feleslegben alkalmazzuk. E reakcióhoz gyenge bázisként valamely alkálifém-karbonát vagy hasonló, különösen nátrium-karbonát alkalmazható. A aavkloridnak az aminhoz történő hozzáadása közben a reakcióelegy hőmérsékletét 0 #C körül tartjuk. Ha a savklorid hozzáadása befejeződött, a húlófürdól eltávolíthatjuk és a rcakcióelegyet körülbelül 10-45 #C-ra, előnyösen szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A reakció körülbelül 15 perctől 2 óráig terjedő időt vesz igénybe, legtöbbnyire azonban körülbelül 1 óra alatt befejeződik. A szerves oldószert ezután eltávolítjuk és a visszamaradó vizes oldatból az amidol extrakció útján különítjük el. Az extraháló szerves oldószeres réteg elkülönítése után az oldatot mossuk és bepároljuk, a maradékként kapott amidol valamely alkalmas szerves oldószerből kristályosítjuk, vagy kristályosítás előtt még kromatográfiás tisztításnak vetjük alá. Az amid előállításának egy másik módszere szerint az amid képződéséi 4-dimolilamino-piridin (DMAP) hozzáadásával katalizáljuk, vízmentes körülmények között, inert gázlégkörben. A savkloridot valamely dipoláris aprotikus oldószerben, például éterben oldva adjuk hozzá az amin dipoláris aprotikus oldószerrel készített és egy további hozzáadott bázist, például valamely trialkil-amint vagy hasonlót, előnyösen trielil-amint tartalmazó oldatához. Az amint a savkloridhoz viszonyítva csekély moláris feleslegben alkalmazzuk. A 4-dimetilamino-piridint a savkloridra számítva 10%-ig menő moláris mennyiségben alkalmazzuk a reakcióelegyben. A savklorid hozzáadása folyamán a reakcióelegy hőmérsékletét -10 *C és +10 "C közötti hőmérsékleten tartjuk. A közömbös gázlégkörl előnyösen száraz nitrogéngázzal biztosítjuk. A savklorid hozzáadásának befejezése után az oldatot 15-35 "C-ra, előnyösen szobahőmérsékletre melegítjük és a reakciói körülbelül 30 perctől 4 óráig terjedő, előnyösen 2 óra körüli ideig hagyjuk lejátszódni. A (6) általános képletú vegyületeket azután az aldehid valamely cc-aminosav-észterrel való reagáltatása útján alakítjuk át a (9) általános képletú vegyületekké. E reakció céljaira valamely természetben előforduló cc-aminosav vagy bármely szintetikus oc-aminosav bármely rövidszénláncú alkilésztere alkalmazható. A reakciót általában körülbelül 0-50 *C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten folytatjuk le. 1-8 órai reakcióidő általában elegendő a reakció teljes lefolytatására, előnyösen azonban 3-4 órai reakcióidővel dolgozhatunk. A reakciót általában valamely poláris oldószerben, például valamely alkoholban, mint metanolban, etanolban, propanolban vagy más hasonló, az aldehidet illetőleg ketont és az észtert egyaránt oldani képes oldószerben folytatjuk le. Előnyös, ha a reakcióelegyhez valamely vizuiegkötőszert, például molekula-szűrői adunk a reakció folyamán képződő víz eltávolítása céljából. A reakció lefolytatására olyan reakcióelegyet készítünk, amely az oxidálandó karbonilvegyület mellett körülbelül kétszeres moláris mennyiségű «c-aminosav-észterl savaddíciós só alakjában, továbbá az említett vlzmegkötőszert tartalmazza. Ehhez az elegyhez azután továbbá nagy moláris feleslegben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
