189886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (2-oxo-1,2,3,5 -tetrahidro-imidazo [2,1-b] kinazolinil) -oxi-alkánsavamidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 189886 8 szénatom az aiiiid-riiLrogénatomhoz kapcsolódik szubsztituensként, a hidroxilosoport pedig egy másik szénatomon, előnyösen az -szénatomon foglal helyet. Az ilyen csoportok alkil-Iáncu egyenes vagy elágazó lehel, előnyösön azonban egyenesláncú ős teljesen telített alkillánc, amely a hidroxilcsoporton kívül más szubsztitucnst nem tartalmaz. A hidruxi-alkil-szuhsztituensck példáiként a 2- -hidroxi-etil-, 3-liidroxi-propil-, 4-hidroxi-butil-, 5-hidroxi-pontil- és 6-hidroxi-hexil-csoporlot említjük. Ez n felsorolás azonban nem meríti ki a találmány szerint clöállílha tó vegyületekben előforduló hidroxi-alkil-szubsztituensek sorát, hanem csupán példaként szolgál annak jellemzésére, hogy ezt a kifejezést milyen értelemben használjuk. Az olyan vegyületekben, ahol a nitrogénalom egy hidroxi-alkil-8zubszlituenssel van helyettesítve, e szubsztituensnek a hidroxil-funkciója észterré is alakítható valamely karbonsavval való reagáltatás útján. Az e célra alkalmazható karbonsavak 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkán savak lehetnek, mint például hangyasav, ecetsav, propionsav, vajsav, peutánsav, hexánsav vagy az említett savak valamely legfeljebb 6 szénatomot tartalmazó és teljesen telített izomerje. Az ilyen karbonsavakkal képezett észtercsoportokat „1-6 szénatomos alifás alkanolátok” megjelöléssel említjük e leírásban. Emellett szerepelhet a hidroxil-funkciót észterezó karbonsavként a benzoe- HMV is. A „3-8 szénatomos cikloulkilcsoport" kifejezés olyan telített alifás gyűrűs csoportokra vonatkozik, amelyek 3-8 szénatomot tartalmaznak és amelyek közvetlenül, közbeiktatott meliléncsoporlok nélkül kapcsolódnak a nitrogénatomhoz. Az ilyen csoportok példáiként a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil—, ciklohexil-, cikloheptil- és ciklooktil-csoporlokat említjük. A „feiiil-(rövidszéuláncú)-alkil-csoport" olyan csoportot jelent, amely legalább egy, de legfeljebb 4 meliléncsoportból és egy -rendcsoportból áll. Ezekben a csoportokban a szénlánc mindig egyenes; elágazó szénláncok itt nem szerepelnek. „Halogén" alatt fluor, klór, bróin vagy jód értendő. Az l,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,l-blkinazolin-2-on-gyürűrondszcr 3-helyzetében aszimmetrikus központot tartalmazó vegyületok optikai izomerjeinek megjelölésére a szokásos D- illetőleg L- megjelölést alkalmazzuk. A „perhexilenil" kifejezés az 1 025 578 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett l,l-diciklohexil-2-(2-piperidil)-etil-szubszliluenst jelenti. „Gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós só" alatt olyan sókat értünk, amelyek só-alakban is megtartják a szabad bázis biológiai tulajdonságait és gyógyászati hatását és amelyek szervetlen vagy szerves sav-koinponense nem okoz valamely nem kívánatos biológiui vagy egyéb mellék hatást. Szervetlen savként a sóképzésro például sósav, hidrogén-bromid, kénsav, salétromsav, foszforsav és hasonlók jönnek tekintetbe. A sóképzésre alkalmas szerves savak példáiként az ecetsav, propionsav, glikolsav, piroszólősav, oxálsav, almasav, mnlonsuv, boroslyánkősav, nialeinsav, fumársav, borkősnv, cilromsnv, bonzocsav, fahéjsav, mandulasav, metánszulfonsav, etnnszulfonsav, p-loluolszulfonsav, szalicilsav és hasonlók említhetők. A szabad bázis alakjában kapott (I) általános képletü vegyületek a kívánt szerves vagy szervetlen sav sztöchiomelrikus feleslegével való reagáltatás ólján alakíthatók át savaddiciós sókká. Általában a szabad bázist valamely poláros szerves oldószerben, például clanolban vagy metanolban oldjuk és ehhez az oldathoz adjuk a sóképzésre alkalmazott savat. E reakció során a hőmérsékletet körülbelül 0 ®C és 100 "C közöli tarthatjuk. A képződő savaddiciós só vagy magától kiválik az oldatból, vagy valamely kevésbé poláros oldószer hozzáadása útján választható lo. A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászatiig aktív vegyületek és sóik gyógyászati alkalmazása az ismeri ciklikus ANP-foszfodieszleráz-inhibilorok szokásos alkalmazási módjai szerint történhet. A gyógyászati alkalmazás lehel orális vagy parenterális beadás vagy egyéb szisztémás alkalmazási mód; történhet az alkalmuzás aeroszol nlakjában is. A kívánt gyógyászati alkalmazási módtól függően az e vegyülelekel hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények szilárd, félszilárd vagy folyékony adagolási egységek, például tableLlék, végbélkúpok, drazsék, kapszulák, porok, folyadékok, szuszpenziók és hasonlók alakjában készíthetők el; célszerűen az egyszeri beadásnak pontosan megfelelő halóanyugmennyiségel tartalmazó adagolási egységeket készítünk. Az ilyen készítmények az (I) általános képletü halőanyag vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója mellen valamely szokásos gyógyszerészeti vivóanya^ot és/vagy segédanyagot és esetleg még valamely más gyógyhatású szert is tartalmazhatnak. Orális beadás céljaira a készítményben valamely gyógyászatilag elfogadható, ncm-loxikus vivőanyagoL, például gyógyszerészeti minőségű mannitol, tejcukrot, keményítőt, magnézium-8zlearátot, nálrium-szaoharinálol, talkumol, cellulózt, glükózt, szachurózt, magnézium-karbonátot alkalmazunk. Az ilyen készítmények oldat, szuszpenzió, tabletta, drazsé, kapszula, por, késleltetett hatóanyag felszabadításé készítmény alakjában vagy egyéb szokásos alakban állíthatók elő. E készítmények általában 10-95% hatóanyagot, előnyösen 25-70% hatóanyagot tartalmazhatnak. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
