189886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (2-oxo-1,2,3,5 -tetrahidro-imidazo [2,1-b] kinazolinil) -oxi-alkánsavamidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
35 189886 36 18. példa AiiUmduszlaÜkus aktivitás B-16 melano ina dión C57B1/6 törzsű, 16-18 g testsúllyá nőstény cjfnrnkcl intravénás injekció útján 7,6 • 104 életképes B16-BL6 vagy B16-F10 melnnomu-sejltel oltottunk be. Az. egereket orálisan kezeltük. A vizsgálandó vegyületlel (a kontroli-egereket csupán a vivóunyaggal kezeltük), a kezelést egy nappal a tumorsojl-injokció után kezdtük meg és másodnaponként folytattuk mindaddig, míg a tumorsejttel történő beoltás után 20-21 nappul az egereket leéltük. A tüdő-áttételeket a fentebb leírt módon határoztuk meg; a kapott eredményeket a B16-BL6 melanoma-sejtek esetében az alábbi [V, táblázatban, a B16-F10 luelnnoinu-scjlck esetében pedig az V. táblázatban foglaltuk össze. IV. táblázat Az N-ciklohexil-N-melil-4-(2-oxo-l, 2,3,5- letrahidroimidazo[2,l-b]kinazolin-7-il-oxi)-butiramid hatása B16-BL6 melanoma kísérleti áttételekkel szemben Kezelés Tüdő-áttételek középérték Kontroll 10 N-ciklohexil-N-metil-4-(2-oxo-l,2,3,5- -totrahidroimidazof 2,l-blkitm/.olin-7- -il-oxi)-buliramid (5 ing/kg) 3* * p £ 0,02 V. táblázat Az N-ciklohexil-N-nielil-4-(2-oxo-l,2,3,5-totrahidroiniidazo[2,l-bJkinazolin-7-il-oxi)-butiramid hatása B16-F10 melanoma kísérleti áttételekkel szemben Kezelés Tüdő-áttételek középérték Kontroll 23 N-ciklohoxil-N-niolil-4-(2-oxu-1,2,3,5-tc trail id roiiii i dazo( 2, l - b 1 - -kinazoliri-7-il-oxi)-tiuliramid (5 mg/kg) 1,5« « p £ 0,01 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képlelű (2- -oxo-1,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,l-bJkinazolinil)-oxi-alkánsavamidok - ebben a képletben n valamely egész szám l-lól 6-ig, Rí hidrogénatomot és R a hidrogénatomot, vagy Rí és 1Î2 együtt egy oxocsoportot, Ro hidrugénatouioL, 1-5 szérialoinos ulkilesoportot, fenil-, benzil-, 1-4 szénatomon hidroxi-alkil-csoportol, R< hiilrogéiiutomol, Y hidrogén- vagy halogénalomol, A valamely, a karbonilcsoporltal amidet képező csoportot képvisel, amelyben a nitrogénatom szubsztituensei a következők lehetnek: hidrogénatomok, 1-6 szénatomos alkilcsoportok, 1-6 szénntomos hidroxi-alkil-csoportok és ez utóbbiak 1-6 szénalomos alifás alkanonljai vagy benzoátjai, 3- 8 szénatomos cikloalkilcsoporlok, fenilvagy fenil-(róvidszénláncú)-alkil-csoportok, morfolino-, piporidino-, 1,1-diciklohuxil-2-(2-piperidil)-elil-, pirrolidino-, te trahidrokinolin-1-Î1-, teLraliidroizokinolin-2-il-, (±)-dekahidrokinolin-l-il- vagy indolin-1-il-csoport-, opLikai izomerjeik és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előáll!lására, azzal jellemezve, hogy a) valamely (III) általános képlctű vcgyületel- ahol n, Rí, Rj, Rj, R< és Y jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, R’ pedig hidrogénatomot vagy alkilr.Koportot képvisel - valamely amidkép- 7,ő reagenssel roagáltalunk, vagy b) valamely (IV) általános képlelű vegyülctel- ahol Ri, Ra, Rj, A, Y és n a fonti jeleutésüek, Re 1-6 szénalomos alkilcRoportot képvisel - valamely halogén-oián-vegyülottel és ezt követően valamely bázissal rcagáltalunk, vagy u) az Rí és Rj együttus helyén oxocsoportot, Rj helyén pedig hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - ahol R«, A, Y és n jelentése a fentivel egyező- előállítása eseLén valamely (V) általános képletű vegyülelet - ahol n, Y és A jelentése a fentivel egyező - 2-metiltio-hidanloinnal reagáltatunk, és kívánt esetben valamely, az A helyén a nitrogénatomon 1-6 Bzénatomos hidroxi-alkil-csoporltal helyellesitoLL nmidocsoportot lartalmazó (I) általános képlelű vegyülelet - ahol n, Ri, Ra, Ra, R« és Y jelentése a fentivel egyező - észterezés útján az A helyén a nilrogénulomon az említeti hidroxi-aikil-csoport megfelelő ulifás alkarioúíjával vagy benzoáljával helyettesített atnidoesoporloL tartalmazó (l) általános képletű vegyülolté alakítunk át, és/vagy kívánt esetben egy szabad bázis ulakjában kupott (I) általános képletű vegyülelet valamoly gyógyászati szempontból elfogadható suvaddíciós sóvá alakítunk, vagy kívánt esetben egy savaddíciós só alakjában kapott (I) általános képlelű vegyületből a bázist felszabadítjuk, vagy kívánt esetben az (I) általános képletű vegyüld valamely sóját valamely más, gyógyá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
