189869. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aktaplanin-származékok előállítására
1 2 189.869 A találmányban szereplő új antibiotikumok a glikopeptidek csoportjába tartoznak, pontosabban a találmány tárgya eljárás az aktaplanin glikopeptid antibiotikum - mely A4696 antibiotikumként is ismert — származékainak előállítására. Az A4696 antibiotikumot a 3 952 095 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, faktorait (komponenseit) a 4 115 552 sz. és a 4 322 406 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. Az aktaplanin antiobiotikumok gyógyászati hasznosságukon túl a kérdőzők — lásd a 3 928 571 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás -, valamint a sertés és baromfi — lásd 4 064 233. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás — tápanyaghasznosítását javítják. A találmányban eddig ismeretlen aktaplanin-származékok szerepelnek melyekhez ismert aktaplanin komponensek vizes „savas, hirolizisével juthatunk. Az ismert aktaplanin-származékok szerkezete már meghatározott volt, és ezeknek részleges hidrolízisével kapott származékait vizsgálva jutottunk el az itt leírt új aktaplanin-származékokhoz és szerkezeti azonosításukhoz. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű — ahol R jelentése L-risztózamin-o-csoport, Rt jelentése hidrogénatom, glükozilcsoport vagy mannozil-glükozil- vagy ramnozil-glókozil-csoport, R3 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy mannozil-csoport azzal a korlátozással, hogy ha Rj jelentése hidrogénatom, az R2 és R3 egyikének vagy mindkettőnek a jelentése mannozil-csoport, Rt jelentése glükozilcsoport, az R2 és az R3 jelenetése egyaránt hirogénatom, és ha az Rí jelentése mannozil-glükozil- vagy ramnozil-glükozil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom — aktaplanin-származékok előállítására. Az (1) általános képletű aktaplanin-származékok gyógyászati szempontból alkalmazható sóik, hasonlóan az ismert aktaplaninokhoz, antibakteriális hatással rendelkeznek, és gátolják az emberre és az állatokra nézve patogén mikroorganizmusok növekedését. A találmányban szereplő aktaplanin-származékokat ismert aktaplanin-származékok savas hidrolizisével állíthatjuk elő az alábbiakban leírtak szerint. Az (I) általános képlet a találmány szereplő, alábbi nyolc aktaplanin-származékot képvisel (R L-risztózamin): aktaplanin Rx Rs r3 C2a H mannozil mannozil D1 °2 H mannozil H H H mannozil K mannozíl-glókozil H mannozil L ramnozil-glükozi! H mannozil M mannozil-glükozil H H N ramnozil-gjókozil H H O glükozil H H Amint az az (I) általános képletből kitűnik, az aktaplanin antiobiotikumok szerkezetileg egy pszeudo-ágiikon magból (peptid+risztózamin) és semleges cukorrészekből állnak, a cukrok a fenolos hidroxilcsoportokon keresztül kapcsolódnak a peptidmaghoz. A 5 10 ír 20 25 30 35 40 45 50 55 60 találmányban előforduló aktaplaninok a pszeudo-aglikon maghoz kapcsolódó semleges cukrok természetében és/vagy elhelyezkedésében különböznek egymástól, illetve az ismert aktaplaninoktól. Az eddig meghatározott aktaplaninoknál (/II/ áltanos képlet) vagy a két diszacharid (mannozil-glükóz^ illetve ramnozil-glükóz) egyike kapcsolódik a B gyűrű fenolos csoportjához a glükózmolekula 1-es szénatomján keresztül (R'j) és mannóz kapcsolódik a D’ gyűrűhöz (R'2) vagy F gyűrűhöz (R'3) vagy mindkettőhöz. Az aktaplaninok teljes, savas hidrolízise - amint azt a 4 322 343 számüUSA szabadalmileírás ismerteti — a pszeudo-aglikon magot eredményezi (a /II/ általános képletben R'j, R2 és R'3 jelentése egyaránt hidrogénatom). Felismertük, hogy az ismert aktaplaninok részleges savas hidrolízise az egyes cukrokat eltérő sebességgel távolítja el, a találmányban szereplő új aktaplanin-származékokat eredményezve. A találmányban szereplő aktaplanin-származékok előállításához használható ismert aktaplaninok szerkezetét az I. táblázatban foglaljuk össze. I. táblázat Az ismert aktaplanin-származékok szerkezete aktaplanin* (II) általános képletben R'j R2 RS A mannozil-glükozil mannozil mannozil B1 ramnozil-glükozil mannozil mannozil glükozil mannozil mannozil B3 mannozil-glükozil mannozil H Cla ramnozil-glükozii mannozil H Gia glükozil mannozil H C3 glükozil H mannozil A megadott aktaplaninokat a következő irodalmak írják le: A 4 155 552 számú USA szabadalmi leírás, Bi, , B3 és Ci a 4 322 406 számú USA szabadalmi leírás és G aktaplanin 55071 számú Európai szabadalmi leírás. Az ismert aktaplanin-származékok szerkezetéből kitűnik, hogy bármelyik vegyületnél különböző helyeken történhet cukorhidrolizis. így például a diszacharid rész (R’j) monoszachariddá, majd ez szabad fenollá (R'j = H) hidrolizálhat. Hasonlóképpen,azoknál a vegyületeknél, ahol R'2 és R'3 jelentése mannozil-csoport az egyik vagy mindkettő cukormolekula lehasadhat, vagy az R\ diszacharid hidrolízise előtt vagy azzal egyidőben. A lehasadó cukrok milyensége, kapcsolódási helye és a hidrolízis sebessége azonban olyan tényezők, melyek nem teszik lehetővé, hogy a részleges hidrolízis termékét vagy termékeit előre megjósoljuk. Az aktaplaninok magas hőmérsékleten végzett részleges vizes savas hidrolízisének tanulmányozása vezetett minket a hidrolizistermékek meghatározásához és a találmányban szereplő aktaplanin-származékok előállításához. Az I. táblázatban szereplő ismert aktaplanin-származékok részleges hidrolízisét úgy hajtjuk végre, hogy az illető vegyűlet pH = 1,80-1,85 kémhatású vizes oldatát 90 °C hőmérsékleten melegítjük két és fél órán keresztül. A hidrolizistermékek keverékét nagynyomású folyadékkromatográfiával (HPLC) analizáljuk. A fenti hidrolizáló körülmények, között az ismert 2
