189849. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kromon- és tiokromoncsoporttal szubsztituált 1,4-dihidropiridinlakton-származékok előállítására
1 2 Pozitív inotrop hatás vizsgálata Vizsgálati köiülmények Tengcrimalacsziv bal pitvarát elkülönítjük és termosztált szervfürdőbe felfüggesztjük, a fürdőben \íotóniás szervetlen sóoldat van, ahol az ionok mennyisége és a pH-értéke a test-folyadékoknak megfelelő, ezenkívül az oldat megfelelő tápanyagokat tartalmaz. A fürdőt oxigénből és széndioxidból álló gáz-elegygyei átöblítjük, a széndioxid-tartalmat úgy állítjuk be, hogy az oldat pH^értéke konstans maradion. A balpitvar összehúzódásait erőfelvételt mérő berendezéssel regisztráljuk, amikoris beállítjuk az alaptónust. Ezt követően a balpitvart megfelelő időközökben elektromosan ingereljük, majd a bekövetkező összehúzódásokat regisztráljuk. A hatóanyag hozzáadása az összehúzódás erősödése legalább 25%-ot tesz ki, szignifikáns pozitív-ionotrop hatásról beszélhetünk. Különösen kedvezőek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek már 10-5 g/ml koncentráció alkalmazása esetén is az ozolált tengerimalacszív balpitvarán pozitív inotróp hatást mutatnak. A vizsgálati eredményeket a 2. táblázat foglalja össze: Adp/dt 1. példa + 55% 9. példa + 42% 10. példa + 41% 11. példa + 57% Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű dihidropiridin-származékok, e vegyületek izomérjeinek, izomerelegyeinek és racemátjainak előállítására — a képletben • R1 jelentése hidrogénatom, egyenes, gyűrűs vagy elágazó láncú max. 10 szénatomos alkil- vagy cikloaikil-, 2-5 szénatomos karbalkoxi-, piridil-, tienil-csoport, vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált fenílcsoport, R4 jelentése egyenes vagy elágazó, 1—4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy 1-4 zénatomos alkoxi-, 1—4 szénatomos alkiltio-, vagy <ri-(l—4 szénatomos)-alkil-szililcsoporttal, 4—8 szénatomos cikloalkil-, fenil- vagy 1 -4 szénatomos alkiltio-fenil-csoporttal lehet szubsztituáiva, helyettesítetlen 5-10 szénatomos alkilcsoport, 2—5 szénatomos alkenil- vagy 4-8 szénatomos cikloalkilcsoport, R5 jelentése egyenes vagy elágazó 1 -4 szénatomos alkil-csoport, A jelentése egyeskötés, Y jelentése oxigénatom, X jelentése oxigén- vagy kénatom, azzal jellemezve, hogy valamely a) (II) általános képletű aldehidet, a képletben R1, A jelentése a fenti, valamely (111) általános képletű enaminnal — a képletben R4, R* és Y jelentése a fenti - és egy (IV) általános képletű ketonnal — a képletben R^jclentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, Z jelentése halogénatom, vagy -O-B általános képletű csoport, ahol B jelentése egy alkohol-védőcsoport, mint amilyen az (a), (b), (c) képletű csoport vagy Si-(alkil)3-csoport -, adott esetben egy közömbös szerves oldószer jelenlétében, 20 és 150 ®C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, majd abban az esetben, lia Z jelentése -O-B védőcsoport, a védőcsoportot leszakítjuk, vagy b) valamely (11) általános képletű aldehidet — a képletben R1, A és X jelentése a tárgyi körben megadott — valamely (V) általános képletű ketonnal — a képletben R4, Y és R5 jelentése a tárgyi körben megadott és valamely (VI) általános képletű enaminnal — a képletben R7 és Z jelentése az a) eljárásnál megadott -, adott esetben egy közömbös szerves oldószer jelenlétében, 20 és 150 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, majd abban az esetben, ha Z jelentése -O-B általános képletű csoport, ahol a képletben B jelentése az a) eljárásnál megadott, a védőcsoportot leszakítjuk, vagy c) valamely (VII) általános képletű ilidén-vegyületet - a képletben R1, R4, R5, A, X és Y jelentése a tárgyi körben megadott - valamely (VI) általános képletű enaminnal - a képletben R7 és Z jelentése az a) eljárásnál megadott —, adott esetben eg^ közömbös szerves oldószer jelenlétében, 20 és 150 C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, majd abban az esetben, ha Z jelentése -O-B általános képletű csoport, ahol B jelentése az a) eljárásnál megadott, a védőcsoportot leszakítjuk, vagy d) valamely (II) általános képletű aldehidet — a képletben R1, A és X a jelentése a tárgyi körben megadott - valamely (V) általános képletű ketonnal — a képletben R4, R* és Y jelentése a tárgyi körben megadott — és (VIII) képletű tetronsavamiddel, adott esetben közömbös szerves oldószerben, 20 és 150 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, vagy e) valamely (IX) áltaános képletű benzilidénvegyületet — a képletben R1, R7, A, X és Z jelentése az a) eljárásnál megadott - valamely (II) általános képletű vegyülettel - a képletben R4, R* és Y jelentése a tárgyi körben megadott — adott esetben egy közömbös szerves oldószerben, 20 és 150 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, majd abban az esetben, ha Z = -O-B általános képletű csoport, ahol a képletben B jelentése az a) eljárásnál megadott a védőcsoportot leszakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárások foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakcióban résztvevő komponenseket ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárások foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a (III), (V) és (VI) általános képletű vegyületeket mintegy 3 mól feleslegben alkalmazzuk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárások foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót 30—120 °C hőmérsékleten végezzük. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárások foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót az oldószer forráspontjának hőmérsékletén végezzük. 6. Az 1. igénypont szerinti a, e eljárás 2-metil4- •{4-oxo-2-fenil4H-tiokromen-8 -il)-5 -oxo-1,4,5,7-tetrahüdro-furo[3,4-b]piridin-3-karbonsav-etil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 4-oxo-2-fenil4H-tiokromen-8-ícarboxaldehidet, 3-amino-krotonsav-etilésztert és 7-klór-acetecetsav-metil-észtert alkalmazunk. 7. Eljárás avérkeringésreható gyószerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerint előállított (f) általános képletű vegyületet — a képletben R1, R , R5, A, Y és X jelentése az 1. igénypontban megadottal 189.849 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
