189849. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kromon- és tiokromoncsoporttal szubsztituált 1,4-dihidropiridinlakton-származékok előállítására
1 2 Á találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű új, 1,4-diludro-piridin-lakton-származékok, e vegyületek izomerjeinek, izomé re legyeinek és raeemátjainak előállítására, A (I) általános képletű dihidro-piridin-szárniazékok a vérkeringésre fejtenek ki hatást, és mint ilyenek,gyógyszerkészítmények hatóanyagaként alkalmazhatók. A (I) általános képletben R1 jelentése hidrogénatom, egyenes, gyűrűs vagy elágazó láncú max. 10 szénatomos alkil- vagy cikloalkil-, 2- 5 szénatomos karbalkoxi-, piridil-, tienil-csoport, vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, R4 jelentése egyenes vagy elágazó, 1—4 szénatonios alkilcsoport, amely adott esetben egy 1—4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkiltio-, vagy tri-(1-4 szénatomos)-alkil-szililcsoporttal, 4—8 szénatomos cikloalkil-, fenil- vagy 1 -4 szénatomos alkiltio-fenil-csoporttal lehet szubsztituálva, helyettesítetlen 5-10 szénatomos alkilcsoport, 2-5 szénatomos alkenil- vagy 4-8 szénatomos cikloalkilcsoport, R5 jelentése egyenes vagy elágazó 1 -4 szénatomos alkilcsoport, A jelentése egyeskotés, Y jelentése oxigénatom, X jelentése oxigén- vagy kénatom, csoporttal lehet helyettesítve. A találmány szerinti (1) általános képletű vegyületek oly módon állíthatók elő, hogy a) valamely (II) általános képletű aldehidet a képletben R1, A és X jelentése a fenti, valamely (III) általános kcpletű enaminnal — a képletben R4 , R5 és Y jelentése a fenti - és egy (IV) általános képletű ketonnal — a képletben R7 jelentése 1 —6 szénatomos alkilcsoport, Z jelentése halogénatom, vagy -O-B általános képletű csoport, ahol B jelentése egy alkohol-védőcsoport, mint amilyen az (a), (b) (c) képletű csoport vagy -Si-(alkil)3 csoport -, adott esetben egy közömbös szerves oldószer jelenlétében, 20 és 150 “€ közötti hőmérsékleten reagáltatunk, majd abban az esetben, ha Z jelentése -O-B védőcsoport, a védőcsoportot leszakítjuk, vagy b) valamely (II) általános képletű aldehidet — a képletben R1, A és X jelentése a fenti, valamely (V) általános képletű ketonnal — a képletben R4 és Rs jelentése a fenti - és valamely (VI) általános képletű enaminnal — a képletben R7 és Z jelentése a fenti —, adott esetben egy közömbös szerves oldószer jelenlétében, 20 és 150 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, majd abban az esetben ha Z jelentése -O-B általános képletű csoport, ahol a képletben B jelentése a fenti — a védőcsoportot leszakítjuk, vagy c) valamely (VII) általános képletű ilidén-vegyület, - a képletben R1 , R4 , R5, A, X és Y jelentése a fenti - valamely (VI) általános képletű anaminnal- a képletben R7 és Z jelentése a fenti -, adott esetben egy közömbös szerves oldószer jelenlétében, 20 és 150 C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, majd abban az esetben, ha Z jelentése -O-B általános képletű csoport, ahol B jelentése a fenti - a védőcsoportot leszakítjuk, vagy d) valamely (II) általános képletű aldehidet - a képleiben R1, A cs X jelentése a fenti — valamely (V) általános képletű ketonnal - a képletben R4, R5 és Y jelentése a fenti - és (Vili) képletű tetronsavamiddel, adott esetben közömbös szerves oldószeiben, 20 és 150 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, vagy e) valamely (IX) általános képletű benzilidénvegyületet, - a képletben R1, R7, A, X és Z jelentése a fenti, valamely (III) általános képletű vegyülettel — a képletben R4 , R5 és Y jelentése a fenti, adott esetben egy közömbös szerves oldószerben, 20 és 150 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, majd abban az esetben, ha Z = -O-B általános képletű csoport, ahol a képletben B jelentése a fenti, — a védőcsoportot leszakítjuk. A B általános képletű védőcsoportot az A, B,C és E eljárásban a következők szerint szakíthatjuk le: savas közegben katalitikus leszakítást alkalmazunk, például, ha B jelentése (a) vagy (b) képletű csoport, bázikus körülmények között történő leszakítást végzünk, például, ha B jelentése (a) képletű csoport, hidrogenolitikus leszakítást alkalmazunk, abban az esetben, ha B jelentése (c) képletű csoport, fluoriddal végezzük a leszakítást, ha B jelentése-Si-(alkil)3-képletű csoport, A védőcsoport leszakítását 0 és 150 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük. A fent felsorolt eljárások közül legelőnyösebb, ha a találmány szerinti vegyületeket az a), c) vagy e) eljárás szerint hajtjuk végre. A reakciókomponenseket egymáshoz képest tét-, szés szerinti arányban alkalmazzuk, előnyösen ekvimoláris mennyiségeket használni. A (III), (V) és (VI) általános képletű vegyületeket 1—3 mól feleslegben is alkalmazhatjuk. A fent felsorolt eljárásoknál a reakcióelegy hőmérsékletét előnyösen 30 és 120 °C között tartjuk, különösen előnyös, ha az oldószer forráspontjának hőmérsékletén dolgozunk. Abban az esetben, ha szerves oldószerben dolgozunk, közömbös oldószerként használhatunk alkoholokat, ecetsavat, benzolt és/vagy toluolt. A találmány szerinti eljáráshoz kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű aldehidvegyületek újak, e vegyületeket abban az esetben ha X jelentése kénatom, úgy állítjuk elő, hogy egy (XI) általános képletű tiokromon-vegyületet, a képletben R' és A jelentése a fenti, alkohollá redukálunk, majd a kapott (XII) általános képletű vegyületet, R1 és A jelentése a fenti, valamely oxidációs szerrel aldehiddé alakítjuk. A kiindulási anyagként alkalmazott tiokromon-származékok ismertek, vagy ismert módon állíthatók elő (Bossert, Lieb. Ann. 680. 40 /1964/). A (XII) általános képletű alkoholok redukciójához közömbös szerves oldószert használunk, például étereket, mint dioxán, dietil-éter, tetrahidrofurán, dimetoxi-etán vagy aromás vegyületeket, mint például toluol vagy benzol. Redukálószerként alkalmazhatunk például alkáli-alumínium-hidrideket, így például LiAlH4-t vagy alkil-alumínium-hidrideket, mint pl. di-izobutil-alumínium-hidridet. Ezt az eljárást előnyösen -100 JC és -*60 °C közötti, előnyösen -60 és 30 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakciót általában normál nyomáson futtatjuk le, de dolgozhatunk magasabb nyomáson is. A redukálószert szokásos mennyiségben alkalmazzuk, célszerűen 4—8 hidrogén-ekvivalens mennyiséget használunk. A (Xll) általános képletű alkohol-származékoknak aldehiddé való oxidációjánál ugyanazokat az ot-189.849 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
