189817. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vinkrisztin és savaddiciós sói előállítására
1 2 A találmány tárgya új eljárás vinkrisztin vinblasztin szelektív oxidálásával való előállítására. A vinkrisztin olyan (1) általános képletü bisz-indol alkaloid, mely képletben R jelentése form.il-csoport. A vinkrisztint a rák kemoterápiájában, különösen bizonyos leukémiák kezelésére használják. Ezt az alkaloidot először a Catharanthus Roseus leveleiből való extrakcióval állították elő (3205.220. sz. Amerikai Egyesült ÁDamok-beli szabadalmi leírás), mely növényben más bisz-indol alkaloidokkal, különösen a vinblasztinnal együtt fordul elő. A vinblasztin olyan (I) általános képletü vegyület, mely képletben R jelentése metilcsoport. A vinkrisztinnél sokkal nagyobb koncentrációban van jelen, ezért a vinblasztint a vinkrisztin hemiszintézisének prekurzoraként választhatjuk. A vinblasztinból való vinkrisztin előállítására számos módszer ismeretes. Elsősorban az alábbi szabadalmi leírásokat említhetjük : a) A Richter Gedeon V. Gyár Rt. 793237. sz. belga szabadalmi leírása szerint a vinblasztin krómsav, ecetsav és aceton elegyével oxidálható vinkrisztinné. b) A Richter Gedeon V. Gyár Rt, 823260. sz. belga szabadalmi leírása szerint az oxidációt oxigénnel, hangyasavban egy platina-bázisú katalizátor jelenlétében hajtják végre szobahőmérsékleten. c) A Richter Gedeon V. Gyár Rt. 18231. sz. európai szabadalmi bejelentése szerint az oxidációt kiómsawal vagy egy alkálifém-dikromáttal hajtják végre ecetsav és esetleg etanol és egy vízzel nem elegyedő oldószer jelenlétében. d) Az Eli Lilly 37289. sz. európai szabadalmi leírása szerint az oxidációt ferro-perkloráttal végzik hidrogén-peroxid és aeetónltril jelenlétében. A 37290. sz.'európai szabadalmi leírás eljárást ismertet bázikus vinblasztin nátrium-bikromáttal való oxidációjára kénsav jelenlétében tetrahidrofurán oldószerben. Ez a reakció, melyet -50 °C-on hajtanak végre, 80—92%-os kitermelést eredményez. A fenti eljárások azonban a végtermék kitermelése vagy tisztasága szempontjából számos hátrányos tulajdonsággal rendelkeznek, Gyakori, hogy az eljárás során egy másodlagos termék, N-di me ti!-vinblasztin keletkezik, melyet újra kell formilezni ahhoz, hogy vinkrisztint nyerjünk. A találmány szerinti eljárás lehetővé teszi, hogy a vinkrisztin egyszerű módszerrel, nagy mennyiségben és nagy tisztaságban legyen előállítható. Az így kapott anyag kevés vagy semmiféle további átkristályositást vagy krofriatografálást nem igényel és gyógyászati hatóanyagként közvetlenül felhasználható. A találmány szerinti eljárásban oxidálószerként aromás vagy klórozott szerves oldószerben szolubilizált permanganátáont használunk. A permanganát-iont egy gyantán, például ammónium-csoportokat tartalmazó polisztirol-típusú polimeren megkötve is alkalmazhatjuk. A szolubilizációt kdlium-permanganát és egy koronaéter típusú komplexképző ágens reakciójával hajthatjuk végre. A permanganát aniont úgy is szolubilizálhatjuk, hogy a szerves oldószerben, különösen klórozott oldószerben, például diklór-metánban oldódó megfelelő kvatemer foszfónium- vagy ammónium-vegyülelet állíthatjuk elő. Dyen célra előnyösen benztrietil-ammónium-permanganátot használhatunk. A vinkrisztinnek vinblasztin permanganát-sóval való oxidációjával történő előállítása azért meglepő, mivel az acetonos oldatban használt káliutn-permanganát a vinblasztin bizonyos származékait a molekula velbanamin részén oxidálja [Kutney, Balsevich, Worth: Heterocycles, 11, 69. (1978)]. A vindolin rész N-metil-csoportja érintetlen marad. A vinblasztin csoport bisz-indol vázán indol N-CHO csoport kialakításáról permanganát só segítségével soha senki sem számolt be. A találmány szerinti eljárás egyik megvalósítási módja szerint vinblasztin szulfát sóját fölösleges mennyiségű, klórozott szerves oldószerben vagy toluolban és egy 18-korona-6-éter vagy a megfelelő dibenzo- vagy diciklohexil-származékának elegyáben oldott kájium-permanganáttal reagáltatjuk szerves sav, például ecetsav jelenlétében. A reakciót -40 °C — — -75 °C közötti hőmérsékleten végezzük, a reakció előrehaladtát előnyösen vékonyrétegkromatográfiásan követjük. A reakcióidő általában 5 perc és 3 óra között Változik. A kálium-permanganátot előnyösen diklór-metánban oldjuk, és az oxidációt ekkor -70 °C-on hajtjuk végre. A kálium-permanganát szolubilizációja lényegesen megnő egy makrociklusos poliéter, például 18-korona-6-éter (1,4,7,10,13,16-hexaoxo-dklooktadekán) vagy a megfelelő dibenzo- vagy diciklo-hexil-származék jelenlétében. A _ reakcióé le gyet ezután enyhe redukáló ágenssel kezeljük és meglúgosítjuk. E célból nátrium-hidrogén■szulfit (-di-szulfit vagy -metabiszulfit) és ammónium■hidroxid használható előnyösen. A szerves fázist eltávolítjuk, és a vizes fázist többször extraháljuk metilén-kloriddal. A szerves fázist eltávolítjuk, és a vizes fázist többször metilén-kloriddal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat vákuumban bepároljuk, így 80-85% bázikus vinkrisztint tartalmazó (kitermelés 90-95%) maradékot kapunk. A reakcióközeget a redukció után is extrahálhatjuk anélkül, hogy egyidejűleg meglúgosítanánk. A savas vizes oldatot ebben az esetben diklór-metánnal extraháljuk. Ez az eljárás a reakdóelegyben keletkezett vinkrisztin tisztítására új módszert jelent. A találmány szerinti eljárás egy máik megvalósítási módja szerint a vinkrisztint vinblasztinnak egy kvatemer ammónium-permanganáttal való oxidádójával nyerjük. Ammónium kationként előnyösen benzil-trietil-ammónium- vagy benzil-trimetil-ammónium-csoportot alkalmazunk (Angew. Chem., International Edition, 13170, 1974). A reakciót 2—6 órán keresztül —60 °C-on hajtjuk végre diklór-metán és jégecet keverékében. Vizes közegbe enyhe redukálószerrel való kezelés után a kapott savas oldatot diklór-metánnal extraháljuk, majd a szerves fázist bázis vizes oldatával való mosás révén meglúgosítjuk és bepároljuk. A szólvatált vinkrisztint több mint 90%-os kitermeléssel nyerjük. A találmány szerinti eljárás ezen megvalósítási módja különösen gazdaságos és technikailag is előnyös. A reakció során keletkezett nyersterméket jól ismert technológiákkal átkristályosíthatjuk, kromatográfiásan tisztíthatjuk és/vagy liofilizálhatjuk. A legtöbb esetben az így kapott vinkrisztint köz-189.817 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
