189793. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-4-karbonsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 dlmetil-anllln vagy piridin, szervetlen bázisok, például kálium-karbonát vagy nátrium-karbonát, alkilén-oxidok, például a propilén-oxid. Adott esetben előnyös lehet valamilyen katalizátor, például (dimetil-amino)-piridin használata. Ha a (III) átalános képletű vegyületekben az amlno-csoport reakcióképes származéka alakjában van jelen, akkor ez olyan származék lehet, amely az irodalomból ismert módon amidálásra alkalmas, így például számításba vehetők az olyan szililszármazékok, amelyek a (III) általános képletű vegyületeknek valamilyen szililvegyülettel - például trimetil-klór-szilánnal vagy bisz(trimetil-szilil)-acetamiddal - való kölcsönhatása során képződnek. Ha a reakciót egy ilyen aktivált aminocsoportot tartalmazó vegyülettel végezzük, akkor célszerűen valamilyen közömbös oldószer, például diklór-metán, tetrahidrofurán vagy dimetil-formamid használata. Az (I) általános képletű vegyületek fiziológiai szempontból elfogadható savaddiciós sóira példaként a sósavval, brómhidrogénsawal, salétromsavval, foszforsawal, kénsavval vagy szerves savakkal, például metánszulfonsawal, 4-toluol-szulfonsawal vagy maleinsawal alkotott sókat említjük. A (III) általános képletű vegyületek ismert módon — például 7-amino-cefalosporánsavból vagy valamilyen, védett aminocsoportot tartalmazó 7-amino-cefalosporánból — ugyanúgy« állíthatók elő, mint ahogyan ezt a fentebb az R8 csoport nukleofll kicserélésével kapcsolatban leírtuk. A /IV) általános képletű vegyületek, valamint az csoportoknak megfelelő piridin-, kinolin- és izokinolinbázisok az irodalomból ismertek vagy irodalomból ismert eljárásokkal előállíthatok. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és fiziológiai szempontból elfogadható savaddiciós sóik figyelemre méltóan kedvező baktériumellenes hatást mutatnak mind Gram-pozitív mind Gram-negatív baktériumokkal szemben. Az (I) képletű vegyületek penicillináz- és cefalosporináz-képző baktériumokkal szemben előre nem várt, kedvező hatással rendelkeznek. Mivel toxikológiai és farmakológiai sajátságaik is kedvezőek, értékes kemoterápiás hatóanyagok. A találmány olyan, mikróbafertőzések kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményekre is vonatkozik, amelyek egy vagy több találmány szerinti vegyületet tartalmaznak. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények más hatóanyagokkal, például penicillinekkel, cefalosporinokkal vagy amino-glikozidokkal kombináltan is alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiai szempontból elfogadható savaddiciós sóik orálisan, intramuszkulárisan vagy intravénásán adagolhatók. Az egy vagy több (I) általános képletű vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények úgy állíthatók elő, hogy az (1) képletű vegyületeket több, farmakológiai szempontból elfogadható vivő-, vagy hígítószerrel, például töltőanyagokkal, emulgeáló-, csúsztató-, ízesítőszerekkel, színezékekkel vagy puiïeranyagokkal keverjük, és alkalmas galenusi készítménnyé — például tablettává, drazsévá, kapszulává - vagy parenterális felhasználásra alkalmas szuszpenzióvá vagy oldattá alakítjuk. A vivő- vagy hígítószerekre például a tragakantát. tejcukrot, talkumot, agar-agart, poüglikolokat, etanolt és vizet említjük. A pufferanyagok például olyan szerves vegyületek lehetnek, mint az N,N’-dibenzil-etiJén-diamin, dietanol-amin, etilén-diamin, N-metil-glukamin, N-benzil-(fenil-etil)amin, dietil-amin, trisz(hidroxl-metil)-amino-metán, vagy szervetlen vegyületek, amilyen például a foszfát-puffer, nátrium-hidrogén-karbonát vagy nátrium-karbonát. Parenterális alkalmazás szempontjából előnyösek a pufferanyagokat tartalmazó vagy pufferanyagok nélkül készült szuszpenziók vagy oldatok. Az (I) általános képletű vegyületek vagy azok fiziológai szempontból elfogadható savaddiciós sóinak alkalmas dózisa 60 kg testsúlyú felnőtt egyén esetében naponta körülbelül 0,4-20 g, előnyösen naponta 0,5—4 g. Egyszeri vagy — általában — többszörös dózisok adagolhatók, aminek során az egyszeri adag körülbelül 50-1000 mg, előnyösen körülbelül 100— 500 mg hatóanyagot tartalmazhat. A találmány szerinti eljárást az alábbi, színvegyületek előállítását bemutató példákkal részletesen ismertetjük. A példák nem korlátozó jellegűek. 1. példa 3-(/2,3-Ciklopenteno-l -piridinium)-metil)-7- -(2-szin-/metoxi-imino/-2-/5-amino-l ,2,4-tiadiazol-3 -il/ ace ta mido)-3 -ce fe m-4 -karboxilát előállítása a) q) 0,57 g (1 mmól) 7-(2-/5-amino-l ,2,4-tiadiazol-3-il/-2-szm-/metoxi-imino./-acetamido)-cefalosporánsav trifluor-acetát, 30 mg aszkorbinsav, 6,65 g (40 mmól) kálium-jodid, 1,8 ml (15 mmól) 2,3- -ciklopentenopiridin, 7 ml víz és 3 ml aceton elegyét keverés közben 4 órán át 65-67°C hőmérsékleten melegítjük. Lehűlés után a sötétre szfneződött oldatot kovasavgélen (Merck-féle „Lobar-C” oszlop) aceton és víz 2 : 1 arányú elegyével kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat betöményítjük, és liofilizáljuk. így 0,14 g (27%) színtelen, amorf, szilárd anyagot kapunk. IR színkép (KBr): 1770 cm'1 (laktám-karbonil) ^-NMR (CF,CO,D): = 2,20-2,80 (m, 2H, ciklopentén-H), 3,10-4,05 (m, 6H, 4 dklopentén-H és SCH?), 4,30 (s, 3H, OCH«), 5,20-6,25 (m, 4H7 3-CH2 és 2 laktám-H), 7,66-8,70 ppm (m, 3H, Py). ß) 0,57 g (1 mmól) 7-(2-/5-amino-l ,2,4-tiadiazol-3-il/-2-szin-/metoxi-imino/-acetamido)-cefalosporánsav trifluor-acetát és 1,07 g (9 mmól) 2,3-ciklopentenopiridin 10 ml diklór-metánnal készült oldatához 5°C hőmérsékleten 1,4 g (7 mmól) trimetil-jód-«zilánt adunk, majd az elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Kihűlés után hozzáadunk 7 ml 2 n sósavoldatot, 10 percig körülbelül 15°C-on keverjük, majd szilárd kálium-hidrogén-karbonát hozzáadásával a pH értéket 6,5-re állítjuk. A vizes fázist elválasztjuk, és ,,Lobar-C” oszlo-. pon aceton és víz 2 : 1 arányú elegyével kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciók liofdizálása útján 0,29 g (56%) színtelen, szilárd anyagot kapunk, amely minden tulajdonságában azonos a fentebb leírt termékkel. 189 793 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 80 4
