189792. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-karbonsav-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

189 792

2

35. példa

3-[4-metil-1 -kinolinium)-metil]-7-[2-szin-metoxiimino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-cef-3-em-4- -karboxilát

^H-NMR (CF3C02):

- 3,15 (s, 3H, CHA 3,40 és 3,80 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH-), 4,23 (s, 3H, OCH3), 5,30-6,40 (m, 4H, J-CHj és 2 laktám-H egy-egy dublettel 5,42-nél és 6,11-nél, J = 5 Hz, C-6, ill. C-7-H),

7.42 (s, 1H, tiazol), 7,80-8,75 (m, 5H, kinolin-H), 9,06 ppm (d, J = 6 Hz, kinolin-H).

36. példa

3-[(5-hidroxi-2-izokinolinium)-metil]-7-[2-szin-metoxi-imino-2-(2-arnino-tiazol-4-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát

*H-NMR (CF3C02D):- 3,45 és 3,91 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCHa), 4,21 (s, 3H, OCH3), 5,25-6,35 (m, 4H, 3-CHa és 2 laktám-H), 7,41 (s, 1H, tiazol), 7,95-8,80 (m, 5H, izokinolin-H), 9,78 ppm (sz. s, 1H, izokinolin-H).

37. példa

3-[(l-kinolinium)-metil]-7-a-metoxi-7-[2-szin-metoxi-imino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-ce f-3 -em-4-karboxilát

*H-NMR (CF CO D):

= 3,30-3,95 (m, 5H, OCH3 és SCH2), 4,23 (s, 3H, OCHo), 5,25-6,45 (m, 4H, 3-CHa és 2 laktám-H),

7.43 Is, 1H, tiazol), 7,90—8,63 (m, 5H, kinolin-H),

8,90—9,35 ppm (m, 2H, kinolin-H).

38. példa

7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szin-difluormetoxi-imino-acetamido]-3-izokinolino-metil-cef-3- K -em-4-karboxiIát

0 2. eljárás, b) változat

A) oldat

0,53 g 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szin-difluormetoxi-imino-ecetsavat, 0,30 g lhidroxi-benzotriazol-hidrátot és 0,41 g diciklohexil-karbodiimidet 25 ml dime- 1Q til-formamidban szuszpendálunk. A szuszpenziót szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd a diciklohexil-karbamidot kiszűrjük.

B) oldat

0,68 g 7-amino-3-jódmetil-cef-3-em-4-karbonsavat 15 40 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk, és

0,65 g izokinolin hozzáadása után a reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük.

Jeges hűtés mellett az A) oldatot a B) oldathoz csepegtetjük, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Az oldatot vákuum- 20 ban bepároljuk, a maradékot vízben feloldjuk és kevés nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával az oldat pH-értékét 6-ra állítjuk. Az oldatot oszlopon (Kieselgel Merck, „Lobar-B -oszlop) aceton és víz 3 : 1 arányú elegyével kromatografáljuk. A terméket tartal.r mazó frakciókat fagyasztva szárítással 0,09 g színtelen, amorf, szilárd anyagot kapunk.

1H-NMR(CF3COiD):

= 3,40 és 3,90 (AB , J = 18 Hz, 2H, SOij), 5,30-6,42 (m, 4H, CH?N+ és 2 laktám-H), 6,70 (t, J = 72 Hz, 1H, CHF2), 7,45 (s, 1 tiazol-H), 8,0 -8,8 30 (m, 6 izokinolin-H), 9,80 ppm (sz. s, 1 izokino-Hn-H).

Az 1.2. és 38. példában leírtak szerint az alábbi R* szubsztituensként hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő (az 2Q R‘, R3 és A jelentését a táblázatban megadjuk).

8