189792. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-karbonsav-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 185 792 2 sztöchiometrikus mennyiségtől húszszoros feleslegig terjedő mennyiségben adjuk a reakcióelegyhez, előnyösen öt-, tizenötszörös felesleget alkalmazunk. A reakciót ~5°C és +100°C közötti hőmérséklettartományban, előnyösen 10°C és 80°C közötti hőmérsékleten végezzük. Az (1) általános képletű reakciótermékek a hidrolízis lezajlása után a reakcióelegyből viz vagy ásványi savak — például sósav, brómhidrogénsav, jódhidrogénsav vagy kénsav — vizes oldatának hozzáadásával a vizes oldatból a szokásos módon, például a vizes fázis liofilizálása, kromatográfia, vagy ehhez hasonló módszerek segítségével elkülöníthetők. A poláris jellegű reakciótermékek a vizes oldatból előnyösen valamilyen nehezen oldható sójuk, például hidrojodld vagy hidrotiocianát alakjában - kálium-tiocianát vagy kálium-jodid hozzáadásával — kicsaphatók. Ha R9 jelentése karbamoil-oxi-csoport, akkor a kicserélési reakció hasonló módon végezhető. Ha R9 jelentése halogénatom, különösen brómvagy jódatom, akkor a kicserélési reakció az irodalomból ismert módon megy végbe. A (II) képletű vegyület reakcióképes származékaként számításba vehetők például a szililszármazékok, amelyek a (II) általános képletű vegyületekből szililvegyületekkel való reakció útján képezhetők. Ilyen vegyület például a trimetil-iclór-szilán vagy a bisz(trimetil-szilil)-acetamid. Ez esetben a reakciót célszerű valamilyen oldószer — például diklór-metán vagy acetonitril -jelenlétében végezni. A (III) általános képletű vegyületek vagy addiciós sóinak — például a sósavval, brómhidrogénsawal, salétromsavval, kénsavval, foszforsavval, vagy valamilyen szerves savval, például metánszulfonsawal, 4-toluolszulfonsawal vagy maleinswal alkotott addiciós sójának acilezését a (IV) általános képletű karbonsavakkal vagy azok reakcióképes származékával végezzük. Egyes esetekben előnyös a (IV) általános képletű vegyület 2-es helyzetű aminocsoportjának védelme e reakció végrehajtása előtt. Az. aminocsoport védelmére alkalmasak az R® esetében leírt védőcsoportok. A védőcsoport az acilezés elvégzése után ismert módon lehasítható, így például a tritilcsoport valamilyen karbonsavval — például hangyasavval vagy trifluor-ecetsavval — a klór-acetil-csoport pedig tiokarbamiddal eltávolítható. Ha a (IV) általános képletű karbonsavakat, valamint azok aminocsoporton védett származékait alkalmazzuk acilezőszerként, akkor a reakciót célszerűen valamilyen kondenzátor — például valamilyen karbodiimid, így N,N’-diciklo-hexil-karbodiimid - jelenlétében hajtjuk végre. A (IV) általános képletű karbonsavakat különösen kedvező módon aktiválhatjuk úgy, hogy meghatározott karbonsavamidokat például foszfénnel, foszfor-pentakloriddal, 4-toluolsz.ulfonsavkloriddal, tionil-kloríddai vagy oxalil-kloriddal reagáltatjuk (lásd például a 2 804 040 számú Német Szövetségi Köztársaságbeli szabadalmi leírást). A (VI) általános képletű karbonsavak aktivált származékaiként különösen jól alkalmazhatók a savhalogenidek, előnyösen a savkloridok is, amelyek a savakból ismert módon, halogénezőszerekkel, például foszfor-pentakloriddal, foszgénnel vagy tionil-kloriddal - a cefalosporinok kémiai irodalmából jól ismert, kíméletes reakciókörülmények megtartásával - kaphatók. A (IV) általános képletű karbonsavak további, célszerűen alkalmazható aktivált származékai az anhidridek és vegyes anhidridek, azidok aktív észterek és tioészterek, előnyösek e karbonsavak 4-nitro-fenollal, 2,4-dinitro-fenollal, cián-metanollal, N-hid- Toxi-szukcinimiddel és N-hidroxi-ftálimiddel, és különösen előnyösek az 1-hidroxi-benzotriazollal, 1-hidroxi-6-klór-benzotriazollal és 2-merkapto-benzotriazollal és 2-merkapto-benztiazollal alkotott észterei. Vegyes anhidridekként különösen kedvezően alkalmazhatók a kis molekulasúlyú alifás savakkal - például ecetsawal — képzett anhidridek, és különösen előnyösek a szubsztituált ecetsavakkal - például triklór-ecetsawal, pivalinsawal vagy cián-ecetsawal - képzett vegyes anhidridek. Különösen alkalmasak továbbá a szénsav félésztereivel alkotott vegyes anhidridek, amelyek például úgy állíthatók elő, hogy egy védett aminocsoportot tartalmazó (IV) képletű vegyü'etet a klór-hangyasav benz.il-, 4-nitro-benzil-, izobutil-, etil- vagy allil-észterével reagáltatunk. Ezek az aktivált származékok alkalmazhatók elkülönített formában, vagy in situ reagáltathatók. A (III) általános képletű cefemszármazékoknak egy (IV) általános képletű karbonsavval vagy annak aktivált származékával végbemenő reagáitatását közömbös oldószer jelenlétében végezzük. Különösen alkalmasak e célra: klórozott szénhidrogének, előnyösen diklór-metán és kloroform, éterek, például dietil-éter, előnyösen tetrahidrofurán és díoxán, ketonok, előnyösen aceton és butanon, savamidok, például előnyösen dimetil-formamid és dimetil-acetamid, vagy piridin. Az említett oldószerek keverékeinek alkalmazása is előnyös lehet. Ez az eset gyakran előfordul akkor, ha a (III) általános képletű cefemszármazékot egy (IV) általános képletű karbonsavnak valamilyen in situ képzett, aktivált, származékával reagáltatjuk. A (III) képletű cefemszármazékok (IV) képletű karbonsavakkal vagy azok aktivált származékaival végbemenő reakcióját -80°C és +80°C, előnyösen -30°C és +50°C, különösen előnyösen —20°C és a szobahőmérséklettartományban végezzük. A reakció időtartama a reakció partnerektől, a reakcióhőmérséklettől és az oldószertől, illetve az oldószerelegytől függ, általában 15 perctől 72 óráig terjed. A savhalogenidekkel végbemenő reakció adott esetben valamilyen, a reakció közben felszabaduló halogénhidrogénsav megkötésére alkalmas szer jelenlétében végezhető. Különösen alkalmas savmegkötőszerek a tercier aminok, például a trietil-amin, dimetil-anilin vagy piridin, szervetlen bázisok, például kálium-karbonát vagy nátrium-karbonát, alkilén-oxidok, például a propilén-oxid. Adott esetben előnyös lehet valamilyen katalizátor, például (dimetil-amino)-piridin használata. Ha a (III) általános képletű vegyietekben az aminocsoport reakcióképes származéka alakjában van jelen, akkor olyan származék lehet, amely az irodalomból ismert módon amidálásra alkalmas, így például számításba vehetők az olyan szililszármazékok, amelyek a (III) általános képletű vegyületeknek valamilyen szililvegyülettel — például trimetil-klór szilánnal vagy bisz(trimetil-szilil)-acetanúddal — való kölcsönhatása során képződnek. Ha a reakciót egy ilyen, aktivált aminocsoportot tartal5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
