189769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,1-dioxo-penicillanoil-oxi-metil-6-béta-amino-penicillanát előállítására
1 2 keverjük. Ezután az elegyet 140 ml jeges vízbe ontjuk és az elegy pH-ját 8,5-re állítjuk be. A keletkező sizes rendszert etíl-acetáttal extraháljuk, az extraktuinokat egyesítjük, vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 660 mg nyersterméket kapunk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil acetát és hexán l : 1 arányú elegyét használjuk. így 230 mg (13%) címben szereplő vegyiiletet kapunk, infravörös spektrum (KBr): 1 786 cnf . NMRspektrum (CDCU) 7,4 (s), 5,85 (s), 5,45 (s), 5,05 (s), 4,6 OíO, 4,43 (s), 4,4 (s), 3,45 (d), 1,62 (s), 1 ,48 (s), 1,44 (s), és 1,4 (s) ppm. 4. példa 1,1 -Dioxo-penieillanoil-oxi-meti1-6ß-amino-penicillanát Lánggal megszárított lombikba bemérünk 1,859 g (3,27 nimól) 1,1 -dioxo-penicillanoil-oxí-metil-6 (2-fenil-acetamido)-penicillanátot és 10 ml metilénkloridot, A keletkező oldatot -30°C-ra lehűtjük, hozzáadunk 0,529 ml (6,54 mmól) piridint és 1,362 g (6,54 mmól)foszfor-pentakloridot, majd az elegyet -30°C hőmérsékleten 1 órán át, ezután jégfürdőben 40 percen át keverjük. A keletkező sárgaszínű, tiszta oldatot —30°C-ra lehűtjük, lassan hozzáadunk 16 ml metanolt, és a keletkező elegyet 30 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük, így a (III) általános képletű iminoéter (Z—OCH^) oldatát kapjuk. Ezután az oldathoz 9 ml vizet'adunk és a keletkező elegyet vákuumban betöményítjük. A koncentrátumot hdieg, 5%-os, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük és me til én-kló rí d dal extrabáljuk. Az egyesített szerves fázisokat 5 alkalommal, 25-25 ml hideg, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal niegszárítjuk és az oldószert lepároljuk, így híg, olajszerű anyagot kapunk. Ezt lassan beadagoljuk 75 ml hideg dietil-éterbe és nitrogén atmoszférában, hidegen, 20 percen át keverjük. A keletkező színtelen csapadékot szűréssel összegyűjtjük, és nagy vákuumban megszárítjuk, így 552 mg, címben szereplő amint kapunk. *H-NMR-spektrum (CDCU) ppm (5): 1,33 (s, 3H). 1,49 (s, 3H), 1,45 (s, 3ff), 1,58 (s, 3H), 3,4-3,7 (m, 2H), 4,33 (s, 1H), 4,57 (m, 2H), 5,16 (q. 1H), 5.40 (d, 1H), 5,85 (s,2H), Ha a fentiekben leírt módon járunk el, azonban a megfelelő 6-(2-feniI-acetamido)-penicillanát-szárma7ék helyett a 3. példa szerinti, 1,1 -dioxo-penicillanoil-oxi-metil-6-(2-fenoxi-acetamido)-penicillanátot alkalmazzuk, gyakorlatilag azonos eredményeket kapunk. Metanol helyett a fenti eljárásokban azonos eredménnyel használhatunk etanolt, n-propanolt, izopropanolt, izobutanolt és n-butanolt. Hasonlóképpen állíthatjuk elő a címben szereplő vegyuleteket, ha oldószerként kloroformot, acetont, metilén-kloridot vagy azok elegyét használjuk. 5. példa 1,1 Dioxopenicillanoiloxo-rnetil6-(D-/2-amino-2-fenil-acetamido/) penicillanát-hidroklorid A. Lánggal inegszárílott lombikba bemérünk 1,895 g (3,27 mmól) 1,1 -dioxo-penicillanoil-oxi--metil-5-(2-fenil-acetamido)-peníciIianátot és 10 ml metilén-kloridot. Az elegyet nitrogén atmoszférában keverjük, szárazjég/acetonban -35°C-ra lehűtjük, beadagolunk 0,9 ml (7,03 mmól) N,N-dimetil-anilint és 0,75 g (3,6 mmól) foszfor-pentakloridot és az elegyet —35 -----30°C-on a komponensek teljes oldódásáig (körülbelül 35 perc) keverjük. A keletkező sárgaszínű, tiszta oldathoz 1,14 nü (28,1 mmól) metanolt adunk, az elegyet 15 percen keresztül —22— —20°C-on . keverjük az iminoéter (III) általános képletű vegyidet, Z = -OCH^,) előállítása céljából. Ehhez hozzáadunk 0,2 ml vizet és a keverést további 15 percen át folytatjuk ugyanezen a hőmérsékleten. B. A keletkező 1,1-dioxo-penicillanoil-oxi-metíl-60-amino-penicillanátot tartalmazó elegyét —35°C-ra lehűtjük és hozzáadunk 1,83 g (14,3 mmól) N,N-dimeíil-anilint, majd 0,75 g (3,46 mmól) D(-)-2-fenil-glicil-klorid-hidrokloridot. A keletkező sűrű szuszpenziót 30 percen keresztül —20°C hőmérsékleten keverjük, majd 0,240 g nátríum-hidrogén-karbonát 10 ml vízzel készített 20°C hőmérsékletű oldatába öntjük. Az elegyet 10 percen át keverjük, majd választótölcsérbe öntjük, a fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist bárom alkalommal, 20-20 írd metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vizes nátrium-klorid-oldatta! mossuk és vízmentes nátrium-szulfát fölött megszántjuk. Az oldószert lepárolva sárgaszínű, gumiszerű olajat kapunk. Az olajat 50 ml metilén-kloridban felvesszük és lassan körülbelül 100 ml hexánt adunk hozzá ragadós szilárd anyag lecsapása céljából. Az oldószert dekantáljuk és a szilárd anyagot vákuumban megszárítj ik, így 1,37 g (66%) habszerű szilárd anyagot kapunk. Ezt kétszer 30 ml dietil-éterrel trituráljuk, az oldószert dekantáljuk és a keletkező szilárd anyagot 25 ml metilén-kloridban felvesszük. Az oldatot szárazjég/aceton fürdőben lehűtjük és 1; ssan hozzáadunk 30 ml hexánt. Az elegyet 10 percen át keverjük, nitrogén atmoszférában leszűrjük, és a szilárd terméket vákuumban megszárítjuk, így 1,19 g (57%) címben szereplő vegyiiletet kapuik világossárga színű szilárd Qanyag alakjában, amelynek olvadáspontja 164-170 C (bomlás). NMR-spektrum (DMS0-d6) ppm (tetrametil-srilántól lefelé): 9,4 (d, Ili), 9,0 (széles s, 2H), 7 4 (m, 5H), 5.8 (s, 2H), 5,4 (m, 2H), 5,1 (széles s, 2H), 4,5 (s, 1H)1 3,6 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 1,4 (s, 3H), és 1,3 (s, 6H). IP.-spektrum (KBr): 3400, 2950, 1790, 1320 és 990 cnf . 1'C proton felhasadás! NMR-spektrum (DMSO-d) (tetrametil-szilántól lefelé): 172,406, 171. 9iü, 167.563, 1566,131, 165.749, 133.622, 129. 015, 129,649, 128.546, 127.873, 81.0634, 69. 7087, 67.1798, 63.9624, 62.2723, 60.6689, 58.6824, 54.8879, 37.6945, 30.1372, 26.4151, 19.6717,17.7702. C. Ha az A. lépésben kiindulási anyagként 1,1-dioxo penicillanoil-oxi-metil-6-(2-fenoxi-acetamido)-pcnicillanátot alkalmazunk, hasonlóképpen 1,1-dioxo peniciIlanoil-oxi-metil-6/3-amino-penicil!anátot kapunk. Ezt a vegyületet a B. lépésben leírt módon aci’ezve. a címben szereplő vegyülethez jutunk. 89 769 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
