189769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,1-dioxo-penicillanoil-oxi-metil-6-béta-amino-penicillanát előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás 1,! dioxo-penicillanoil-oxi-metil-6-c-amino-penicillanát előállítására egy (II) általános képletű vegyidet dezacilezése útján A penicillánsavl ,1 -dioxidot (sulbactam) a 4 234 579 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik mint hatásos 0-laktamáz inhibitort és antibakteriális hatóanyagot. A 4 244 951 és a 4 342 772 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások az (V) általános képletű bisz-észtereket írják le — a képletben Ra hidrogénatomot vagy bizonyos acilcsoportokat jelent — mint ismert antibakteriális szereket. Ra például 2-fenil-acetiI-, 2-fenoxi-acetil-, D-2-amino-2-fenil-acetil- vagy D-2-amino-2-(p-hidroxi-fenil)-acetil-csoport lehet. Az említett szabadalmi leírások az Ra helyén acilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítási eljárást is ismertetik, ezeket a vegyületeket az Fc helyén hidrogénatomot tartalmazó (V) általános képletű 6-amino-vegyület acilezésével állítják elő. Ezt az utóbbi vegyületet úgy állítják elő, hogy a penicillánsav l ,1 -dioxid megfelelő származékait a 6-os helyen védett amino-penicillánsavval kapcsolák, majd eltávolítják az (V) általános képletű összekapcsolt vegyület védőcsoportját, ahol a képletben Ra amino-védőcsoportot, például benziloxi-karbonil-csoportot jelent. A 3 896 110 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás eljárást ismertet 6-amino-penicillánsav előállítására, az eljárás során a természetes penicillint, így a penicillin-G-t vagy penicillin V-t a karboxilcsoport megvédése céljából foszfor-halogeniddel reagáltatják, majd a megfelelő penicillin-imino-halogenid előállítására savhalogeniddel hozzák reakcióba, az imino-halogenidet az imino-éter előállítása céljából alkohollal reagáltatják, majd ezt követően hidrolízisnek vetik alá. A találmány tárgya új eljárás az (I) képletű 1,1 -dioxo-penicillanoil-oxi-metil-6/3-amino-penicillanát előállítására, ahol a találmány értelmében úgy járunk el, hogy (a) egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R* C^HgCf^- vagy C-HcOCfy-csoportot jelent — vízmentesz körülmények kopott, a reakcióval szemben közömbös szerves oldószer és ekvimoláris mennyiségű tercier amin jelenlétében —70°C és 20°C közötti hőmérsékleten halogénezőszerrel (III) általános képletű imino-halogeniddé alakítunk, a képletben R1 a fenti jelentésű és Z például klóratom lehet, (b) az imino-halogenidet -70°C és 0°C közötti hőmérsékleten R^OH általános képletű primer al kohollal - ahol R2 14 szénatomos alkilcsoportot jelent — (II) általános képletű imino-éterré alakítjuk, ahol Z -OR^ általános képletű csoportot jelent és R^ a fenti jelentésű, maid (c) az imino-étert -70°C és 0°C közötti hőmérsékleten vízzel a kívánt (l) képletű vegyületté alakítjuk. A találmány szerinti eljárás előnye az (I) képletű amin előállítására irányuló ismert eljárásokkal szemben az, hogy a természetes -penicillint, penicillin- G-t vagy penicillin V-t nem kell dezacilezní, sem pedig a penicillánsav l ,1 -dioxid megfelelő származékával való összekapcsolás előtt az aminocsoportot megvédeni. A találmány szerinti eljárásban a természetes penicillint csak sóvá, például nátriumsóvá alakítjuk és ezt kapcsoljuk pádául klór-metil-1,1- dioxo-pendllanáttal, majd a kapott, (II) általános képletű vegyületet dezacilezzük. A „halogénezőszer” kifejezés alatt olyan reagenst értünk, amely a reakció körülmények között könynyen a megfelelő imino-halogeniddé alakítja a (II) általános képletű amidot, anélkül, hogy a kiindulási anyag vagy a termék számottevő mértékben lebomlana. Az ilyen halogénezőszerek példái a foszfor-pen taklorid, foszgén, foszfor-oxi-ldorid, foszfor-oxi-bromid és oxalil-klorid. Különösen előnyös halogénezőszer a foszfor-pentaklorid. A találmány szerinti eljárásban különösen előnyösen alkalmazható tercier amin a piridin és az N,N-dimetil-anilin. A találmány szerinti eljárással a penicillánsav (IV) általános képletű származékait. állítjuk elő. A penicillánsav-származékokban az, hogy valamilyen helyettesítő „„ jellel jelzett kötéssel kapcsolódik a biciklusos maghoz, azt jelenti, hogy a helyettesítő a mag síkja alatt helyezkedik el. Az ilyen helyettesítőre azt mondják, hogy a-konfigurációjú. Az pedig, hogy valamilyen helyettesítő jellel jelzett kötéssel kapcsolódik a biciklusos maghoz, azt jelent, hogy a helyettesítő a mag síkja fölött helyezkedik el. Ezt az utóbbi konfigurációt nevezik (5-konfigurációnak. A helyettesítő sima vonallal jelzett kapcsolódása azt jelzi, hogy a helyettesítő mind a-, mind 0-konflgurációjú lehet. A (II) általános képletű kiindulási anyag és a halogénezőszer közötti reakciót valamilyen, a reakcióval szemben közömbös oldószer és valamilyen tercier amin jelenlétében valósítjuk meg. Alkalmas oldószer például a kloroform, diklór-metán, 1,2- -diklór-etán és tetrahidrofurán. Különösen előnyös a kloroform és a diklór-metán. Bár számos alifás, aromás és araitól -tercier -amin, például piridin, trietil-amin, etil-diizopropil amin, N,N-dimetil-anilin, N,N-dietiI-anilin, pikolin, N-metil-morfolin alkalmazása megfelelő eredményt nyújt, különösen előnyösen alkalmazható tercier amin a piridin és az N,N-dimetil-anilin. A találmány szerinti eljárás első lépésében ^z előnyös hőmérséklettartomány körülbelül —70°C és 20°C közé esik, előnyösen körülbelül -40°C és —20°C közötti hőmérsékleten végezzük a reagáltatást. A reakcióval szemben közömbös oldószerben feloldott, (II) általános képletű vegyületet valamilyen, az előnyös hőmérséklettartományba eső hőmérsékletre hűtjük. Ezután hozzáadjuk a tercier amint és a halogénezőszeit. Bár ezeket a reagenseket a (II) általános képletű kiindulási anyaghoz viszonyítva széles mólarány tartományban alkalmazhatjuk, az előnyös mólarány az ekvimoláris mennyiségek és az 1 : 5 : 10 /(II) általános képletű vegyület : halogénezőszer : tercier amin) arány közé esik, különösen előnyös az 1 : (1-2) : 2 mólarány. A keletkező imino-halogenid közbenső terméket általában nem különítjük el, hanem gazdaságossági okokból a közbenső terméket tartalmazó oldatot közvetlenül felhasználjuk a következő lépésben a (III) általános képletű iminp-éter előállítására, a képletben Z Jelentése -OR"2 általános képletű csoport, ahol R^a fentiekben megadott jelentésű. Az imino-halogenid imino-éterré való átalakítását 189 769 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
