189767. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-karbolinszármazékok előállítására
1 2 189.767 A találmány az (1) általános képletű /3-karbotin-xzármazékok előállítására szolgáló új eljárásra vonatkozik. Az (1) általános képletben Rielentése hidrogénatom, vagy a gyűrflrendszer 5-, 6-, 7- vagy 8-helyzetében levő halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal lehet helyettesítve, cianocsoport, benzil-oxi-csoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, R3 jelentése fenilcsoport, továbbá valamely -COO-(1-3 szénatomos)-alkil, -P03-(l-3 szénatomos)-alkil2-, -P03H-(1—3 szénatomos)-alki!-, vagy 3-(l~4 szénát omos)-alkil-l ,2,4-oxadiazol-5-ii-csoport. A karbolinszirmazékok, de különösen a helyettesített /3-karbolinok iránt az utóbbi időben igen nagy érdeklődést lehetett tapasztalni a gyógyszerkutatás területén, mivel az említett vegyületek a központi idegrendszerre egy sor olyan hatást gyakorolnak, melyek terápiás célokra is használhatók. Ilyen hatás például a szóbanforgó vegyületek antikonvulzív, anxiolitikus, izomrelaxáló és nyugtató hatása. A vcgyületcsaJádnak nagy jelentőséget tulajdonítanak, ami a "zabadalmak nagy számában is megmutatkozik. Ezek közül példaképpen a következőket említjük meg: DE-08 30 15 816, DE-OS 30 23 567, DE-OS 30 48 318 és US-PS 3 202 667. Az (I), illetve a (II) általános képletű vegyületek R helyettesítője az előbbi esetben a gyűrűrendszer 5-, 6-, 7- vagy 8-, az utóbbi esetben á 4-, 5-, 6- vagy 7- -helyzetében állhat és az aromás gyűrű az R helyettesítővei egyszeresen lehet helyettesítve. R jelenthet hidrogénatomot, halogénatomot vagy tetszőleges szerves csoportot. Halgénatomként a fluor-, a klór-, a bróm- és a jódatom jön szóba, míg szerves csoportként R előnyösen 1—4 szénatomos alkilcsoportot, alkoxl-alkil-csoportot vagy alkoxi-csoportot, továbbá benzil-oxi-csoportot, cianocsoportot jelent, ahol az alkilcsoportok mind 1—4 szénatomot tartalmaznak. A szakirodalomban leírt és |3-karbolinok előállítására szolgáló eljárások hátránya, hogy azok több reakciólépésből állnak. Abramovitch R.A. és Spenser J.D. Advances in Heterocycl. Chemistry, Vol, 3, 79. oldal, jellegzetes karbolinszintézist ismertet, amelyet a csatolt rajzon levő Folyamatábra szemléltet. Eszerint indolból (1) indulnak ki és ebből formaldehiddel és egy szekunder aminnal reagáltatva gramint vagy egy graminanalógot (2) állítanak elő, majd ezt bázisos katalizátor használata közben acetil-amino-malonésztcrrel reagáltatják és így egy triptofán-prekurzorhoz (3) jutnak. Valamennyi védőcsoport lehasítása és dekarboxilezés után racém triptofánt (4) kapnak, amit észterezéssel egy triptofán-észterré (5) alakítanak át. Ebből az aminocsoport acilezésévet, majd Bischler-Napieralski szerinti gyűrűzárási reakcióval egy 3,4-dihidro-/J-karbolínt (6a), illetve Pecet-Spengler 'szerint egy tetrahidro-/3-karbo)int (6b) állítanak elő és ezekből dehidrogenezéssel kapják meg a kívánt (3-karbolinokat (7). Eltekintve attól, hogy a szintézis több reakciólépésből áll, ami szükségképpen együtt jár bizonyos idő- és kitermelési veszteséggel, különösen a Bischler-Napieralski-, valamint a Pectet-Spengler-féle gyűrűzárási reakciókat csak mérsékelt kitermeléssel lehet megvalósítani, a tökéletesítésükre irányuló számos megoldás ellenére. Emellett még részben hidrogénezett, érzékeny köztitermékek is keletkeznek, ami különböző mellékreakciókhoz vezethet. A dihidro- és a tetrahidrokarbolinok dehidrogénezésére irányuló reakciók kitermelése is csak mérsékeltnek mondható a legtöbb esetben. A kitermelés az. egyes műveleteknél 80%-os (amely érték valószínűtlennek tűnik), így a ß-karbolin-3-karbonsav-észter hozama körülbelül 16-27%, kedvezően számítva és ez az R szubsztituens jelentésétől függ, R jelentése halogénatom, alkilcsoport, alkoxicsoport, dialkil-amino-cscport és Ét jelentése etilcsoport. A fentiek miatt eljárástechnikai szempontból különösen fontos előrelépést jelentene az, ha sikerülne telítetlen indolvegyületek - mint amilyenek például a dehidrotriptofán-származékok — esetében egy gyűrűzárási reakciót megvalósítani, ennek előfeltétele azonban, hogy a szükséges dehidrotriptofán-származékok előállítására irányuló egyszerű módszer álljon rendelkezésre. Eljárástechnikai szempontból további fontos előrehaladást jelentene, amennyiben a dehidrotríptofán-származékkal végzett gyűrűzárási reakciót sikerülne olyan módon véghezvinni, hogy a reakció 1,2-dihidro-karbolin-származék helyett aromás szerkezetű karbolin-gyűrűrendszert eredményezzen. A karbolinok előállítására irányuló eljárások közül mindenesetre az lenne a legjobb, melynél sikerülne a fentiekben felsorolt követelményeket és célokat egyetlen reakcióban, összevontan kielégíteni, illetve teljesíteni, továbbá ha a reakció regiospecifikusan menne végbe. Az utóbbi azt jelenti, hogy az ilyen feltételezett reakció például kizárólag a kívánt 0-karboíinokat eredményezi, melyeket tehát másféle karbolinok nem szennyeznek. Azt találtuk, hogy a (II) általános képletű indolok és a (III) általános képletű aza-butadiének reagáltatása útján az előállítani kívánt (I) általános képletű /3-karbolinokat nagy kitermeléssel kapjuk meg. A reakció — meglepő módon — reagíospecifikusan d-karbonilokateredményez és mellékreakciókat, mint például y-karbolinok keletkezését nem lehet észlelni. A találmány szerinti rekaciót valamilyen sav jelenlétében és 50—200 °C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen 75-150 °C hőmérsékleten valósítjuk meg. A szóbanforgó reakciót például úgy végezzük, hogy az indolszármazékot és az aza-butadiént valamilyen szerves savban, így például hangysavban, ecetsavban, propionsavban vagy trifluor-ecetsavban, vagy pedig szervetlen reakcióközegben, mint például foszforsavban, polifoszforsavban, vagy foszfor-triklorid-oxidban (foszforoxikloridban) stb. melegítjük. Hígítószerként inert szerves oldószereket, így például toluolt, etil-acetátot, dioxánt, dimetoxi-etánt, acetonitrilt és ezekhez hasonlókat is alkalmazhatunk. A fenti reakcióhoz azonban katalitikus mennyiségű ásványi savat, így kénsavat, sósavat, perklórsavat stb. is alkalmazhatunk és ilyenkor a fentiekben említett valamelyik inert oldószerben dolgozunk. A reakció néhány óra alatt végbemegy. A reakció előrehaladását például vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal lehet követni és ha a kiindulási anyag körülbelül 3-10 óra alatt átalakult, úgy a reakcióelegyet a szokásos módon feldolgozzuk. Az így kapott helyettesített karboniiszármazékokat ismert kémiai eljárásokkal tovább szubsztituálhatjuk, illetve a már meglevő helyettesítőket tovább va-5 10 15 20 25 30 35 «0 45 50 55 60 2
