189760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-analógok előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás 7-oxabicikloheptán-gyűrút tartalmazó helyettesített amino prosztaglandín analógok előállítására, amelyek például trombolitikus megbetegedések kezelésére alkalmas szerek. Ezek a vegyiiletek az I általános képlettel szemléltethetők és magukba foglalják az összes sztereoizomert. Az I általános képletben A jelentése -CH=CH-csoport, R jelentése hidrogénatoin vagy 1 - 4 szénatomos alkilesoport és R1 jelentése fenil-amino-csoport. Az 1 4 szénatornos-alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú csoportot, például metil-, etil-, propii-, izopropil-, butik, terc-buti!-, izobutilcsoportot képviselhet. A találmány szerinti vegyületeket a következőkben ismertetett módon állíthatjuk elő. Az (A) reakcióvázlatban a hidroxi-melil-csoportot tartalmazó kiindulási 1-4 szénatomos alkil-észtert, azaz a II általános képletű vegyületet (A jelentése -CH=€H- csoport, R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport) - amelyet a 4 143 054 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatunk elő — Ili általános képletű aldehiddé (A jelentése -CH=CH- csoport, R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport) alakítjuk. így a III általános képletű aldehidet, amelyben A jelentése -CH=CH- csoport II általános képletű vegyület Collins oxidációjával, például a II általános képletű vegyület krómtrioxiddal és piridinnel metilén-kloridban való oxidálásával állítjuk elő. A (B) reakcióvázlatban R helyén 1 -4 szénatomos alkilcsoportot tartalmó találmány szerinti, azaz V általános képletű vegyületeket állítunk elő oly módon, hogy egy 111 általános képletű aldehidet egy VI általános képletű hidrazin-származékkal reagáltatunk IV általános képletű vegyület képződése közben (A jelentése -CH=CH- csoport, R1 jelentése a fenti), a III vegyület és a VI általános képletű vegyület mólaránya 0,8:1 és kb. 1:1 között változik, a reakciót protikus oldószerben, így például metanolban vagy etanolban végezzük. Ezután a IV általános képletű vegyületet redukáljuk, például úgy, hogy redukálószerrel, így nátrium-ciano-bórhidriddel vagy nátrium-bórhidriddel ecetsav jelenlétében reagáltatjuk, így V általános képletű vegyületet kapunk. Az V általános képletű észtert VII általános képletű szabad savvá alakíthatjuk (A jelentése -CH=CH- csoport, R1 jelentése a fenti), oly módon, hogy az észtereket bázissal, így például Htium-hidroxidda! reagáltatjuk, majd savval, például híg sósavval vagy oxálsavval semlegesítjük. A találmány szerinti vegyületeknek 4 aszimmetriacentruma van, mint azt az I általános képletben a csillagok jelzik. Azonban nyilvánvaló, hogy minden képlet, amelyre eddig hivatkoztunk és nem tartalmaz csillagokat, szintén minden lehetséges sztereoizomerrc utal. Az összes különböző sztereoizomer forma a találmány körébe tartozik. A találmány szerinti vegyületek különféle sztereoizomer formáit, nevezetesen a cisz-exo (Ib), cisz-endo (la), a transz^xo (1c) a transz-endo (Id) formákat és a sztereoizomer párokat előállíthatjuk a következőkben ismertetett példák szerint, a 4 143 054 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett kindulási anyagokat és eljárásokat leírásban ismertetett kiindulási anyagokat és eljárásokat követve. Ilyen sztereoizomerek példáit láthatjuk a következőkben. A találmány szerinti vegyületek magját kényelmi okok miatt (a) csoportként ábrázoljuk, az is megfelelő lenne, ha a találmány szerinti vegyületek magját (b) csoportként ábrázolnánk. A találmány szerinti vegyületek kardiovaszkuláris szerek, gátolják a vérlemezke aggregációt, így például trombolitikus megbetegedések, koszorúér- vagy agytrombózis kezelésére használhatók. Szelektív thromboxan A2 receptor antagonísták és szintetáz gátlók, ezért példáid értágítóként alkalmazhatók szívizom ischaemias megbetegedések, például angina pectoris kezelésére. A vegyületeket orálisan vagy parenterálisan adhatjuk be a különféle emlősöknek, akikről ismert, hogy ilyen betegségben szenvedhetnek, így macskáknak, kutyáknak és hasonlóknak, kb. 1 és 100 mg/kg, előnyösen 1 és 50 mg/kg és különösen 2 és 25 mg/kg között változó hatásos mennyiségben egyszerre vagy a napi dózist 2 vagy 4 részre osztva. A hatóanyagot különböző készítményekben, így tablettákban, kapszulákban, oldatokban vagy szuszpenzióban használhatjuk, amelyek az I általános képletű vegyületekből vagy keverékeikből kb. 5 és kb. 500 mg-ot tartalmaznak dózisegységenként. Ezek a hagyományos módon állíthatók össze fiziológiásán elfogadható hordozó- vagy vivőanyagból, segédanyagból, kötőanyagból, konzerválószerből, stabilizátorból, ízanyagból stb., ahogy az elfogadott gyógyszerészeti gyakorlat igényli. Mint fentebb jeleztük, bizonyos vegyületek még a csoport más tagjai számára közbenső vegyületként is szolgáinak. A következő példák a találmány szerinti eljárás előnyös megvalósítási módjait szemléltetik. 1. példa [102a(5Z), 3a,4/3]-7-[3[[2-[(Fenil-amino)-tioxo-metií]-hidrazino]-metil]-7-oxaDÍciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-heDtén-sa v-metil-észter A. '[ l/3,,2a(5Z) ,3a,4/?]-7-(3-Frorml-7-oxabiciklo[2.2.1 ]-hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észter 14,3 ml (177 mmól) piridin 500 ml diklór-metánnal készült oldatához részletekben 8,9 g (8,9 mmól) krómtrioxidot adunk élénk keverés közben. Az adagolás befejezése után az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 30 g Celitet adunk hozzá és 4 g (14,96 mmól) — a 4 143 054 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint előállított - []0,2a(5Z),3a,4/3]-7-[3-(hidroxi-metil)-7-oxabieiklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav-metii-észter 20 ml diklórmetánnal készült oldatát csepegtetjük hozzá 20 perc alatt. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd celiten át szűrjük. A szűrletet 2 alkalommal 250-250 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 2 alkalommal 100—100 ml 10%-os sósavval és ismét 2 alkalommal 250 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A diklór-metános oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A barnás maradékot éterben oldjuk és Baker kovasavgélen engedjük át, majd további éterrel eluáijuk és az éteres oldatot vákuumban szárazra párolva 3,86 g színtelen olajat kapunk. B. [10,2a(5Z),3a,40]-7-[3-[[2-[(Fcnil-amjno)-tioxo-metilj-hidrazino j-metil ]-7 -oxabiciklo[2.2.1 jhept-•2-il-5-hepténsav-metil-észter 189.760 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
