189747. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenil- 2(1H, 3H)-indolon-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 amelyekben W és Y1 jelentése hidrogénatom, X1 jelentése 3-metoxl-csoport, W jelentése hidrogénatom, X1 jelentése hidrogénatom vagy 3-klór és Y1 4 4/metoxicsoportot jelent, vagy W jelentése 6-klór-, X1 és Y[ jelentése hidrogénatom. Az előnyös vegyületek második alcsoportját azok a vegyületek alkotják, amelyekben W, W1 és Y1 jelentése hidrogén és X1 jelentése 3-klór. Még előnyösebbek azok a vegyületek, amelyekben A2 és B1 1,3-propilén- és C* benzil- vagy metilcsoportot jelent, vagy A2 és B1 együtt 1,4-butilént és C1 metilcsoportot jelent. A találmány oltalmi körébe tartozik a gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is, amelyek aktív hatóanyagként (III) általános képletű vegyületeket tartalmaznak gyógysferészetileg elfogadható hordozóanyagokkal elkeverve. Ezek a gyógyszerkészítmények előnyösek a skizofrénia, valamint az egyidejűleg vagy megelőzően adagolt neuroleptikus szerek által kiváltott mellékhatások kezelésére. A fentiekben ismertetett vegyületeket a találmány szerinti A-H eljárásváltozatokkal állítjuk elő. A) eljárás Amid-dialkil-acetál reakciója l-fenil-2(lH,3H)-indolonnal 1(A) reakcióvázlat) Az (A) reakcióvázlat vegyületeinek képletében A B1 és C1 jelentése az előzőek szerinti (kivéve, hogy B1 és C1 jelentése más mint hidrogén), R1 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, és az aromás gyűrűk a (III) képleteknek megfelelően szubsztituáltak. A kívánt amid-dimetil-acetál könnyű hozzáférhetősége következtében ez a módszer egyike a legelőnyösebbeknek, ha R jelentése metilcsoport. A reakciót általában reakció-inert oldószer vagy hígítószer jelenlétében végezzük (azaz olyan oldószerrel, amely nem lép reakcióba sem a kiindulási vegyületekkel, sem a reagensekkel, sem a termékkel és számottevő mértékben nem befolyásolja a kívánt termék hozamát). Előnyös oldószer a kloroform. A reakcióhőmérséklet nem kritikus, bár általában az emelt hőmérséklet (50—100°C) a nagyobb hozam elérése érdekében előnyös. Kloroform alkalmazása esetén előnyösen a kloroform forrás hőmérsékletén dolgozunk. A maximális hozam elérése érdekében legalább egy ekvivalens amid-acetált alkalmazunk, de csekély acetál-felesleggel biztosabban érhetjük el az indolon teljes konverzióját, viszonylag rövidebb időn belül A reakcióterméket általában betöményítéssel és adott esetben kromatográfiás úton és/vagy kristályosítással való tisztítással nyeljük ki. Az A) eljáráshoz kiindulási anyagként szükséges indolonokat általában a megfelelően szubsztituált N-fenil-alfa-halogén-acetanilid ciklizálásával (lásd J) eljárás) állítjuk elő, amelyet viszont a megfelelően szubsztituált difenil-aminból állítunk elő (lásd K) eljárás), á megfelelő izatin bázis hidrazin-hidrátos redukciójával, amely izatint viszont a megfelelően szubsztituált difenil-aminból és oxalil-kloridból állítunk elő (lásd később M/l. és M/2. példákat), vagy a megfelelően szubsztituált 1-arU-indolonok halogénezésével/hidrolízisével (lásd L eljárás) állítunk elő, mely utóbbi vegyületet viszont az indol arilezésével nyerünk (lásd C) eljárás). Az A) eljáráshoz, valamint a következőkben felsorolt másik eljárásokhoz is szükséges aromás halogenldek általában kereskedelemben kaphatók, vagy irodalomban ismertetett eljárások szerint előállíthatók, például az m-jód-etil-benzolt előállíthatjuk a m-etil- Oanilin diazotálásával és kálium-jodidos kezelésével (Ann. 714, 109 (1968), a p-bróm-o-fluor-anizolt előállíthatjuk az o-fluor-anizol brómozásával (J. Prak. Chem. 143, 18—28 /1938/), az o-klór-p-jód-anizolt a p-jód-anizol klórozásával (J. Chem. Soc. 1931, 1121-1123), végül a megfelelően szubsztituált fenolok alkilezésével (lásd a későbbi E/2. példát). A kívánt dífeníl-aminok a fentiekhez hasonlóan, vagy a kereskedelemben szerezhetők be, vagy az irodalomban ismertetett módszerekkel állíthatók elő, például a di(4-metoxi-fenil)-amint a továbbfejlesztett Ulmarm módszer szerint (J. Org. Chem. 26, 2721 /1961/), vagy acetanilidek arilezésével és hidrolízisével (lásd C) eljárás, C/45. példa) állíthatjuk elő. B) eljárás Foszfor-oxi-kloriddal aktivált amid és l-fenil-2- -(lH,3H)-indolon reakciója /(B( reakcióvázlat) A (B) reakcióvázlat vegyületeinek képletében A2. B1 és C1 jelentése az előzőek szerint és az aromás gyűrűk (III) általános képleteknek megfelelően szubsztituáltak. A B) eljárás lényegében azonos a 849 626 számú belga szabadalmi leírásban az l-fenil-3-(dimetil-amino-metilén)-2(lH,3H)-indolon előállítására ismerteteti eljárással, 1-fenil-indolonból és dimetil-formamidból kündulva. Az amidot, általában inert oldószer, mint például toluol jelenlétében, 0-30°C hőmérsékleten foszfor-oxi-kloriddal reagáltatjuk. A reakcióidő 10—30 perc. Egy mól foszfor-oxi-klorid a legalább egy mól mennyiségű amidot számolunk, de a reakciót általában amid-felesleggel (max. 2,5 mól) végezzük. A fenti idő eltelte után adagoljuk a megfelelően szubsztituált l-fenil-2(lH,3H)-inlolont, általában 0,67—1 mól mennyiségben 1 mcl foszfor-oxi-kloridra számítva, és a reakciókeverékei 50—100°C hőmérsékleten addig melegítjük, amíg teljesen végbe nem megy a reakció. 65-70°C hőmérsékleten a reakcióidő általában 16-18 óra. Hasonlóképpen alkalmazhatunk imino-étert is az amin aktivált formájaként. Az imino-étert közvetlenül reagáltatjuk az l-fenil-2(lH,3H)-indolonnal inert oldószer jelenlétében, emelt (75-125°C) hőmérsékleten (lásd például az M/1.-M/3. példákat). Az imincétereket ismert eljárásokkal állítjuk elő. így például trietil-fiuoro-borát és amid reagáltatásával. Az eljáráshoz kiindulási anyagként szükséges amidek vagy a kereskedelemben kaphatók vagy ismert módon előállíthatók. így például előállíthatok, ha szekunder amint ecetsav- vagy hangyasav-é szterrel, ecetsawal vagy hangyasavval, vagy ezek aktivált formáival, mint például ecetsavkloriddal, ecetsavanhidriddel vagy aceto-hangyasawal reagáltatjuk. A kívánt l-‘enil-2(lH,3H)-indolont a fentiek szerint állítjuk elő. C) eljárás 3-Helyettesített-( 1 H,3H)-indolonok arilezése 1(C) reakcióvázlat/ A (C) reakcióvázlat vegyületeinek képleteiben A1, B1 és C1 jelentése a fenti (kivéve hogy Bl és C1 189 747 s 10 15 20 25 30 35 4Ô 45 50 55 60 3
