189747. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenil- 2(1H, 3H)-indolon-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 adunk még hozzá és a melegítést még 2 órán át folytatjuk. A reakciókeveréket ezután 25°C-ra lehűtjük, éténél hígítjuk, vízzel és telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban olajos anyaggá töményítjük, és a maradékot pentánban elpépesítjük. Az így kapott szilárd anyagot (4,2 g) szilikagélen kromatografáljuk, a tiszta, cím szerinti terméket 4 : 1 arányú hexán : etil-acetát eleggyel való eluálással nyerjük, mennyisége 0,5 g, op.-ja 132—134°C, m/e 310/299. M/7. példa l-Feníl-3-(hidroxi-metilén)-2(lH,3H)-indolon előállítása 1,63 g (14,5 mmól) kálium-terc-butoxidot 5 ml abszolút alkohollal 80°C-ra melegítünk, hozzáadunk 2,09 g (10 mmól) l-fenil-2(lH,3H)-indolont, majd 1,09 ml (13,5 mmól) etil-formiátot és a keveréket 5 percig melegítjük, majd 25°C-ra hűtjük és a közel szilárd masszát 50 ml vízzel és tört jéggel felhígítjuk, 3 n sósavval a pH értékét 3-ra állítjuk be és a cím szerinti terméket szűréssel elválasztjuk, mennyisége 2,2 g, op.-ja 192-195°C, m/e 237. (J. Prak. Chem. 135, 345-360 /1932/, J. Med. Chem., 8, 637 /1965ft. M/8. példa 1 -(3-Klór-fenil)-3 -(hidroxi-metilén)-2( 1 H,3H)-indolon előállítása Az előző példa szerint eljárva 1,22 g (5 mmól) l-(3-klór-fenil)-2(lH,3H)-indolonból 1,21 g cím szerinti terméket állítunk elő, op.-ja 175—178°C, m/e 273/271. Farmakológia! vizsgálatok A következő 1. táblázatban összefoglalunk néhány találmány szerinti eljárással előállított vegyületre vonatkozó ED50, valamint a 3H-FNP kötésekben bekövetkezett változást számszerűen bemutató értéket. A vizsgálatok kivitelezését az előzőekben részletesen Ismertettük. 1. Táblázat Példa száma ed50* ** FNP* A4 39,9 213 B 5 5,6 260 C 2 6,6 218 C12 48,8 165 *mg/kg-ban kifejezve az a szubkután adagolt dózis, amely 50%-ban gátolja az MPA (3-merkapto-propionsav) által kiváltott rángatódzást. ** a *H-FNP kötéshelyek %-os növekedése 320 Jjmol/kg dózisban adagolt vizsgálandó vegyület esetén, a hatóanyag nélküli kontrolihoz viszonyítva. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (III) általános képletű l-fenil-2(lH,3H)-indolon származékok — a képletben A7 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és B1 és C1 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-2 izénatomos alkil-, benzil-, vagy fenllcsoport, vagy A7 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és B1 és C1 jelentése a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt piperidin-, pirrolidin-, moifolinvagy imidazol-gyűrű, vagy A1 és B1 jelentése együtt 1,3-propilén-, 1,4-butilén-vagy 1,5-pentilén-csoport, C1 jelentése hidrogénatom, 1-2 szénatomos alkilcsoport, fenil- vagy benzílcsoport, és W jelentése hidrogénatom, 1-2 szénatomos alkoxlcsoport, klór- vagy fluoratom, W1, X1 és Y1 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-2 szénatomos aikoxi-, 1-2 szénatomos alkil-tio-csoport, bróm-. klór-, fluor-, trifluor-metil-, liidroxl-, formil-, d i( 1 -2 szénatomos alkil)-karboxamido-, ciano-, nitro-, amino-, fenil- vagy di(l-2 szénatomos alkil)-amino-csoport. azzal a feltétellel, hogy ha (i) A2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, B1 és C1 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-2 szénatomos alkil-, fenilv agy benzílcsoport és W1, X1 és Y1 közül az egyiknek a jelentése 4-klóratom, W, X1 és Y1 jelentései közül legalább az egyik más mint hidrogénatom, vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoport, és ha (ii) A2 jelentése hidrogénatom, vagy metilcsoport, és B1 és C1 jelentése azonos és mindegyik hidrogénatom vagy 1 -2 szénatomos alkilcsoport, W1, X1 és Y1 jelentései közül legalább egy más mint hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoport, azzal jellemezve, hogy a) (IV) általános képletű amidot - a képletben A2, B1 és C1 jelentése a fenti - amelyet foszfor-oxikloriddal 0—30°C-on aktiváltunk, adott esetben inert oldószer jelenlétében, (V) általános képletű indolonnal — a képletben W, W1, X1 és Y1 jelentése a fenti - reagáltatunk, b) olyan (III) általános képletű vegyületek előállításira, amelyekben CJ jelentése hidrogénatom, (VI) általános képletű imino-étert — a képletben R1 jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoport és A2 és B1 jelentése a fenti - (V) általános képletű indolor nal — a képletben W, W1, X‘, és Y1 jelentése a fenti - reagáltatunk inert oldószer jelenlétében 75 -125°C hőmérsékleten, c) (VII) általános képletű vegyületet anlonos formában — a képletben W, A2, B1 és C1 jelentése a fenti - (Vili) általános képletű fenil-halogeniddel - a képletben X jelentése jód- vagy brómatom, W’, X1 és Y1 jelentése a fenti - reagáltatunk réz-biomid és inert oldószer jelenlétében, d) olyan (III) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben B1 és C1 a hozzájuk kapcsolódé nitrogénatommal együtt imidazol-gyűrűt alkotnak, (X) általános képletű hidroxi-alkilídén vegyületet - a képletben A , W, W1, és Y1 jelentése a fenti ~ karbonil-diimidazollal reagáltatunk inert oldószer jelenlétében, e) olyan (III) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben A7 jelentése hidrogénatom vagy \ 189.747 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 16
