189740. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-formil- és N-hidroxi-metil-3-fenoxi-1-azetidin-karboxamid-származékok előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új N-formil-, és N-hidroxi-metil 3-fenoxi-1 -azetidin-karboxamid-származékok előállítására, melyek állatoknál görcsoldó hatást mutatnak, a humángyógyászatban pedig epilepszia kezelésére alkalmazhatók. , A 4.226.861. számú, Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás az N-(kis szénatomszámú)alkil•3-fenoxi-I-azetidin-karboxamid származékokat görcsoldó hatású és az epilepszia kezelésére alkalmas anyagokként ismerteti. Az 1982. augusztus 19-én benyújtott 409.476. számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi bejelentés tárgyát a szubsztituálatlan 3-fenoxi-l-azetidin-karboxanúd-származékok képezik, melyek tartós görcsoldó és epücpszia-elleni hatásúak anélkül, hogy a hatásos görcsoldó dózisokban izomlazító mellékhatásokat mutatnának. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül egyeseket azonosítottunk a fenti N-metil-analógokkal kezelt állatok vérében, mint anyagcsere-termékeket, ezek hosszabb ideig maradnak a vérkeringésben és tartósabb görcsoldó hatást mutatnak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek az (I) általános képlettel írhatók le, melyben R jelentése formíl-, vagy hidroxi-metil-csoport, jelentése pedig trifluor-metil-csoport. Az (I) általános képletű vegyületek a központi idegrendszerre fejtik ki hatásukat. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok görcsoldó hatásának meghatározására és a technika állásában ismert vegyületek hatásával történő összehasonlítására az E.A. Swinyard által leírt [Epilepsia 10: 107—119 (1969) és J. Phannac. Exptl. Therap. 106: 319—330 (1952)] mérési eljárásokat alkalmaztuk, melyek értelmében a görcs előidézésére metrazolt használnak, s amely módszereket a későbbiekben részletesen ismertetünk. Az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló reakciók az „A” reakcióvázlaton láthatók. A (Hl) általános képletű vegyület előállításának leírása megtalálható az 1981. október 16-án benyújtott 312.046. számú Amerikai Egyesült Államok-beli bejelentésben, a (II) általános képletű vegyületek előállításának leírása pedig megtalálható az 1982. augusztus 19-én benyújtott, 409.476. számú Amerikai Egyesült Államok-beli bejelentésben is. Az olyan (IV) általános képletű vegyületeket, melyekben R2 jelentése a-metil-benzil, vagy difenil-metil-csoport, úgy állítjuk elő, hogy (V) általános képletű vegyületeket 80—100 °C-nál nem magasabb hőmérsékleten, 2—5 órán át (VI) általános képletű vegyületekkel reagáltatunk dimetil-formamidban. A (III) általános képletű vegyületet a (IV) általános képletű vegyületek hidrogenolízisével állítjuk elő, rendszerint valamilyen kis szénatomszámú alkanol oldószer, előnyösen etilalkohol jelenlétében. A hidrogenolízis sebessége bizonyos mértékben függ a hőmérséklettől: magasabb hőmérsékleten általában csökken a hídrogenolízis teljes végbemenéséhez szükséges idő. 50 és 90 °C között a reakció lejátszódásához szükséges idő 3 és 24 óra között változik. A (II) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (III) általános képletű vegyületet oldott nitro-karbamiddal (oldószerként előnyösen alkalmazható, például etilalkohol és metilén-klorid kévéréke vagy aceton) szobahőmérsékletei? addig reagáltatunk, míg az elemzés azt nem mutatja, hogy a reakció gyakorlatilag teljesen végbement, majd a terméket úgy izoláljuk, hogy a reakcióközegül szolgáló oldószert elpárologtatjuk, utána megosztást végzünk víz és a termék valamely szerves oldószere között, a szerves oldószeres réteget bepároljuk és a kapott terméket átkristályosítjuk. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, melyekben R jelentése formilcsoport, úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet szabad hangyasavval, hangyasavas sóval, (ecetsav-hangyasav)-anhidriddel, metil- vagy etil-ortoformláttal, előnyösen (ecetsav-hangyasavj-anhidriddel reagáltatunk. A reakciókeverékben előnyösen valamilyen oldószert, például metilén-kloridot is alkalmazhatunk. Ha a hangyasav forrásaként (ecetsav-hangyasav)-anhidridet használunk, akkor a megfelelő reakcióhőmérséklet 10 és 60°C közé, előnyösen 20 és 30 °C közé esik, a termék izolálása pedig a következőképpen történik: a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot víz és valamilyen oldószer, például metilén-klorid között megosztjuk, elválasztjuk, szárítjuk, szárazra pároljuk, a maradékot éterben eldörzsöljük, majd az 1. példában leírt módon szüljük és szárítjuk. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, melyekben R jelentése hidroxi-metil-csoport, úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet meleg formaldehid oldattal reagáltatunk, előnyösen körülbelül 60—70 °C hőmérséldeten. A kapott terméket valamilyen oldószerrel, például éterrel extraháljuk, majd a 4. példában leírt módon tisztítjuk. Az 1-17. példa a (III) általános képletű vegyület és a közbenső termékek előállítását, a 18. és 19. példa a (II) általános képletű vegyületek előállítását illusztrálják. A 20. és 21. példában bemutatjuk a 3-fenoxi-1 -azetidin-karboxamid-származékok átalakítását (I) általános képletű N-formil- és N-hidroxi-metil-származékokká. A szakember számára nyilvánvaló, hogy különféle módosítások végezhetők anélkül, hogy a találmány eredeti céljától és szándékától eltérnénk. 1. példa 3-(3-Klór-fenoxi)-l-(a-metil-benzil)-azetidin-oxalát 393 g (1,3 mól) l-(a-metil-benzil)-3-hidroxi-azetidin-maleátot megosztunk híg kálium-hidroxid oldat és benzol között. Az elválasztott benzolos oldatot bepároljuk, a visszamaradó olajat 250 ml dimetil-formamidban feloldjuk, majd 90 °C-on, keverés közben, cseppenként hozzáadagoljuk 53 g (1,1 mól) 50%-os nátrium-hidridnek 750 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához. A keveréket 1 órán át 90 °C-os hőmérsékleten tartjuk, majd ugyancsak 90 °C-on cseppenként hozzáadunk 130,5 g (1 mól) 3- -klór-fluor-benzolt. A keveréket 3 órán át visszafolyatási hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük és megosztjuk izopropil-éter és híg nátrium-hidroxid oldat között. Az izopropil-éteres oldatot megszárítjuk, be-Öik, a maradékhoz 1200 ml izopropü-alkoholt , mely 90 g (1 mól) oxálsavat tartalmaz. Az oxalát-sót etanolból átkristályosítjuk. Hozam: 263 g (69%), op,: 141-144 °C. Elemanallzls eredmények.a CuHjoCINO* képlet 189.740 6 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
