189738. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tri, illetve dimetil-metoxi-piridin-N-oxid előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás űj 2,3,5-trimetil-, illetve 3,5-dimetiI4-mctoxi-piridin-N-oxid előállítására, A IV általános képletű vegyületeket - amelyek képletében R1 és R2 azonosak vagy különbözőek, és jelentésük hidrogénatom, alkilcsoport, halogénatom, metoxi-karbonil-, alkoxi- és alkanoil-csoport - például a 0005 129 számú európai szabadalmi leírásban hasznos gyógyászati hatású vegyületekként írják le. Ezen vegyületek egyikét, amely omeprazol néven ismert (R? jelentése 5-helyzetű metoxicsoport, R2 jelentése lúdrogénatom), gyomorsavkiválasztást gátló hatású szerként fejlesztették ki. Emlősökben és emberekben gyomor- és bélrendszeri sejtvédő (dtoprotektív) hatások kiváltására is használhatók. Fontos dolog egyszerű és hatásos közbülső vegyületek előállítása és szintézismódszerek kidolgozása omeprazol és tágabb értelemben (3,5-dimetil4-metoxi-2-piridil)-metil-csoportot tartalmazó gyógyászatilag hatásos vegyületek, például új benzimidazol-származékok részére. A jelen találmány módszereket szolgáltat olyan új vegyületek előállítására, amelyek közbülső vegyüle- Jekként használhatók gyógyászatilag hatásos vegyüle*tek, például (3,5-dimetil4-metoxi-2-piridiI)-metilcsoportot tartalmazó benzimidazol-származékok előállítására. (3,5-Dimetil4-metoxi-2-piridil)-metilcsoportot tartalmazó benzimidazol-származékokat többek között a 0005 129 sz. európai szabadalmi leírásban közölnek. Az ilyen vegyületek stabilitásával probléma van. Speciális óvintézkedések nélkül tárolás közben a kívánatosnál nagyobb mértékben bomlanak. Például omeprazol - amely az előbb említett szabadalmi leírásban többek között, azaz +37 °C-on és 80%-os relatív nedvességtartalomnál 6 hónapos időtartamig való tárolása során az anyag körülbelül 6%-a bomlási termékekké alakul át. A jelen találmány szerint az I általános képletű vegyületek — amely képletben R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport — új és hasznos közbülső vegyületek gyógyászatilag hatásos vegyületek, például a IV általános képletű szubsztituált benzimiclazol-származékok előállítására. Az I általános képletű vegyületek az előző nitrálási reakdóból (lásd később az előállítást), amelyhez az N•oxid forma szükségesnek tekinthető, és az azt követő szubsztitúdós reakdóból nyert termékek, amelyben a piridin-N-oxid forma a kitermelés szempontjából nagyon előnyös. Továbbá az I általános képletű vegyületek N-oxid állapota nagyon előnyös a 2-(hidroxi-metil)-piridin-származékká való ezt követő átalakításhoz (A és B eljárások). Az I általános képletű vegyületeknek megfelelő nem oxidált piridinszármazékok közvetlen hidroxi-metilezése csak alacsony (< 20%) kitermeléseket eredményez. Az I általános képletű vegyületeket előnyösen előállíthatjuk úgy, hogy mind a nitrálási műveletet mind a szubsztitúdós műveletet a közbülső nitro-piridin■származék elkülönítése nélkül hajtjuk végre. Továbbá ezek a vegyületek stabilak, és nagy tömegben tárolhatók. A találmány szerinti I általános képletű vegyületek például közbülső vegyületekként használhatók az V általános képletű megfelelő 2-(hidroxi-metil)-piridin - amely képletben Z jelentése hidroxilcsoport vagy reakcióképes észterezett hidroxilcsoport, például halogénatom, Így klóratom, és p-toluolszulfonil-csoport és reakdóképes származékai vagy ezek sói előállítására, amelyeket például omeprazol előállításához alkalmaznak. Az V általános képletű reakdóképes közbülső vegyületet utána ismert módon 5-metoxi-2-merkapt-benzimidazollal reagáltatjuk, majd ezt követően a 2[(3,5-dimetil4-metoxi-2-piridil)-metiltio]-5-metoxi-benzimidazol terméket ismeri; módon oxidálva omperazolt kapunk. Az omperazol előállítás egy előnyös módszere, ha közbülső vegyiiletként olyan I általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében R hidrogénatomot jelent. Az omeprazol elő állítás legelőnyösebb módszere, ha közbülső vegyületként olyan I általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében R metilcsoportot jelent. A jelen találmány tárgyát képezi az I általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárás. Az I általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a) egy II általános képletű vegyületet - amely képletben R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport — valamilyen nitrálószerrel, például salétromsavval III általános képletű vegyületté - amely képletben R jelentése az előbb megadottakkal azonos - alakítunk, majd ezután b) a III általános képletű vegyületet közvetlenül metanoláttal reagáltatva a kívánt I általános képletű végtermékhez jutunk - amely képletben R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. Az a) és b) reakciólc^ésre a reakciókörülmények alkalmasan a következők. Az a) reakdólépésnél közönséges nitrálási körülményeket használunk, azaz tömény kénsav és különböző koncentrációjú salétromsavak elegyét. Szerves oldószereket, például ecetsavat és; nitro-metánt tartalmazó elegyek is használhatók. A b) reakciólépéshez előnyösen metanolét anion metanolos oldatát használjuk. Metanolát sók inert oldószerben, például toluolban is használhatók. A metanolos metanolát oldat nátrium-hidroxidból és metanolból előállítható. Az I általános képletű vegyületeknek a megfelelő 2-(hidroxi-metil)-piridin reakcióképes származékainak előállítására való alkalmazását az À és B reakdóvázlatok szemléltetik. A. Az A reakdóvázlat V általános képletű vegyidet előállítására szolgáló eljárást mutal: be, amely olyan I általános képletű vegyületet igényel kiindulási anyagként, amelynek képletében R jelentése metilcsoport. Az eljárás szerint 2,3,5-trimetil4-metoxi-piridin-N-oxidot, azaz olyan I általános képletű vegyületet, amelyben R jelentése metilcsoport, ecetsavanhidriddel reagáltatva 2-(acet-oxi-metil)-3,5-dimetil4-metoxi-piridinné alakítunk. Ennek lúgos hidrolízisével 3,5-dimetil-2-(hidroxi-metil)4-metoxi-piridinhez, majd tionil-kloriddal reagáltatva a megfelelő 2-(klór-metii)-származékhoz jutunk, azaz olyan V általános képletű vegyületekhez, amelyek képletében Z jelentése hidroxilcsoport, illetve klóratom. B. A B reakcióvázlat V általános képletű vegyidet előállítására szolgáló olyan eljárást mutat be, amelyben kiindulási anyagként olyan I általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében R jelentése hidrogénatom. 189.738 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
