189719. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo benzodiazepin-származékok előállítására
1 2 58. példa 3,45 g (10 millimól) /S/-8-klór-11,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l-c)(l ,4)-benzodiazepin-l-karbonsav-etílészter, 11,40 g (100 millimól) dsz-2-metil-ciklohexanol és 0,8 g (3,5 millimól) tetraetil-ortotitanát elegyét 48 órán át 110lC-on keveijük, majd a reakcióelegyet szárazrapároljuk, a maradékot kloroformban felvesszük. Az oldathoz 40 ml telített kálium-fluorid-oldatot adunk, majd félórán át keverjük és a képződő emulziót kovasavgélen átszűrjük. A kloroformos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítjuk. A kapott /S/-8-klór-l 1,12,13.13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pjrrolo(2,l-c)(l ,4)-benzodiazepin-l-karbonsav-cisz/2-metil-ciklohexil/-észter 178—180°C-on olvad (két diasztereomer keveréke). Kitermelés: 63%. 59. példa a) 23,7 g (0,131 mól) 5-fluor-izatosavanhidrid, 13,23 g (0,131 mól) L-azetidin-2-karbonsav és 150 ml dimetil-szulfoxid-elegyét 3 órán át 90°C-on melegítjük, majd a reakcióelegyet finom vákuumban bepároljuk, és a maradékot finomvákuumban 17 órán át hevítjük. Metanolos átkristályosít ás után 216—217°C-on olvadó /S/-6-f!uor-l ,10a-dihidro-azeto(2,l-c)(l ,4)benzodiazepir4,10f2H,9H/-diont kapunk. Kitermelés: 87%. b) 5,5 g (125 millimól) nátrium-hidrid (55%-os olajos diszperzió) és 100 ml vízmentes dimetil-formamid szuszpenzióját — 20°C és —10°C közötti hőmérsékleten keverés közben 25 g (113,5 millimól) /S/-6-fluor-l ,10a-dihidro-azeto(2,l-cXl ,4)benzodiazepin-4,10[2H,9H/-dionnal elegyítjük, majd 45 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük, és végül —40uC-on 18,1 ml (125 millimól) dietil-klór-foszfátot adunk hozzá. Eközben 14,1 g (125 millimól) kálium-tercier butilátot 40 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk, az oldatot acetonos szárazjeges fürdőben lehűtjük, 20,9 (125 millimól) izociánecetsav-cik^ohexilésztert adunk hozzá és a kapott oldatot —20°C és —15°C közötti hőmérsékleten az előző bekezdés szerint előállított reakcióelegyhez csepegtetjük. A reakcióelegyet 20°C-ra hagyjuk felmelegedni, 7,1 ml jégecettel semlegesítjük, 600 ml jegesvízbe öntjük és metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. A szerves extraktumokat egymásután egyszer vízzel és egyszer telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 3 : 2 arányú etil-acetát/n-hexán eleggyel eluáljuk, végül etil-acetátból átkristályosítjuk. A kapott /S/-7-fluor-12,12a-dihidro-9-oxo-9H ,11 H-azeto(2,1 -c)imidazo(l ,5-a)•(1,4)-benzodiazepin-l -karbonsav-cildohexil észter 231-232pC-on olvad. Kitermelés: 24%. , 60. példa 3,45 g (10 millimól) /S/-8-klór-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l-c)(l ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-etilészter, 1 g (4,4 millimól) tetraetil-ortotitanát és 11,4 g (100 millimól) transz-4-metil-ciklohexanol elegyét egy éjjelen át 125°C-on keveijük, majd a reakcióelegyet szárazrapároljuk és a maradékot metilén-kloridban felvesszük. Az oldatot egymásután 5 n sósavval és telített nátrlum-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék etil-acetát/hexán elegyből történő átkristályosítása után kapott /S/-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,í-c)(l ,4)benzodiazepin-l - -karbonsav-transz4-metil-ciklohexilészter 220-221 °C-on olvad. Kitermelés: 30%. 61. példa 3,0 g (7,2 millimól) /S/-8-bróm-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l-c)(l ,4)-benzodiazepin-1-karbonsav-tercier butilészter, 0,54 g (2,4 millimól) tetraetil-ortotitanát és 6,17 g (72 millimóD hidroximetil-ciklobután elegyét 2,5 órán át 120°C-on melegítjük, majd a reakcióelegyet szárazrapároljuk és a maradékot metilén-kloridban felvesszük. A metilén-kloridos fázist egymásután 5 n sósavval és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék etil-acetátos átkristályosítása után kapott /S/-8-bróm-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9- •oxo-9H-ímidazo(l ,5-a)pirrolo(2,í-c)(l ,4)benzodiazepin-1 -karbonsav-/ciklobutil-metil/-észter 170—172°C- on olvad. Kitermelés: 50%. 62. példa 3,45 g (10 millimól) /S/-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l-c)(l ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-etüészter, 0,8 g (3 millimól) tetraetil-ortotitanát és 8,61 g (100 millimól) 1-ciklopropil-etanol elegyét egy éjjelen át 115ÖC-on keveijük, majd a reakcióelegyet szárazrapároljuk, a maradékot kloroformban felvesszük, kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Etil-acetát és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 157— 158 C-on olvadó /S/-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirroIo(2,l -c)(l ,4)benzodiazepin-1 -karbonsav-/R,S/-l -ciklopropil-etil/-észtert kapunk. Kitermelés: 36%. 63. példa 4,32 g (13,9 millimól) /S/-11,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -c)(1,4)benzodiazepin-1 -karbonsav-etilészter, 1,52 g (6,7 millimól) tetraetil-ortotitanát és 30 R (300 ml) ciklohexanol elegyét egy éjjelen át 120°C-on keveijük, majd a reakcióelegyet szárazrapároljuk, a maradékot metilén-kloridban felvesszük, az oldatot egymásután 5 n sósavval és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott /S/-ll,12,13,13a-tetrahidro--9- -oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -cXl ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-ciklohexilészter etil-acetátos átkristályosítása után 212—213°C-on olvad. Kitermelés: 66%. 64. példa " 3,19 g (10 millimól) 7-klór-5,6-dihidro-5-metil-6- -oxo4H-imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-3-karbonsav-etilészter, 0,8 g (3 millimól) tetraetil-ortotitanát és 7 g (81 millimól) hidroxi-metil-ciklobután elegyét 5 órán át 125°C-on keveijük, majd a reakcióelegyet szárazrapároljuk és a maradékot metilén-kloridban felvesszük. A szerves oldatot egymásután 189719 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 18
