189719. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo benzodiazepin-származékok előállítására
1-acetáttal eluáljuk és etil-acetát/n-hexán elegyből átkiistályosítjuk. A kapott /S|-8-klór-l 1,12,13,13a-terahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -cXl -4)benzodiazepin-l-karbonsav-/o-metoxi-benzil/4sztér 178-179°C-on olvad. Kitermelés: 77%. 47. példa 3.45 g (10 millimól) /S/-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -c)(l ,4)benzodiazepln-l-karbonsav-etilészter, 100 mg (1,5 millimól) kálium-cianid és 20 ml 3-metoxi-benzilalkohol elegyét 36 órán át 110°C-on keverjük, miközben a keletkező etanolt időnként vákuumban eltávolítjuk. Az oldószert végül magasvákuumban ledesztilláljuk, a maradékot kloroformban felvesszük, a kloroformos oldatot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk, etíl-acetáttal eluáljuk és etil-acetát/n-hexán elegyből kristályosítjuk. A kapott /S/-8- -klór-11,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5- -a)pirrolo(2,l -c)(l ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-/metoxi-benzil/-észter 131-133°C-on olvad. Kitermelés: 73%. t 48. példa 3.45 g (10 millimól) /S/-8-klór-l 1,12,13,13a-tetra- ' hidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -c)(l ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-etilészter, 100 mg (1,5 millimól) kálium-cianid és 20 rrú 4-metoxi-benzilalkohol elegyét 3,5 napon át 110°C-on keverjük, miközben a keletkező etanolt időnként vákuumban eltávolítjuk. Az oldószert végül magasvákuumban ledesztilláljuk, a maradékot metilén-kloridban felvesszük, a metilén-kloridos oldatot vízzel háromszor mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk és etil-acetátból átkristáiyosítjuk. A kapott /S/-8-klór-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imldazó(l ,5-a)pirrolo(l ,2-c)(l ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-/p-metoxi-benzil/-észter 185—186°C-on olvad. Kitermelés: 39%. 49. példa 3,59 g (10 millimól) /S/-8-klór-12,12a-dihidro-9- -oxo-9H,l 1 H-azeto(2,l -c)imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-1-karbonsav-tercier butilészter, 1,5 g (6 millimól) tetraetil-ortotitanát és 30 ml benzilalkohol elegyét 6 órán át 130°C-on keverjük, miközben két ízben kevés oldószert vákuumban ledesztillálunk. A reakcióele gyet rnagasvákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 40 ml kloroformban felvesszük. Az oldatot 40 ml 1 : 1 arányú tömény sósav/víz eleggyel elegyítjük és addig keverjük, míg két átlátszó fázis képződik. A kloroformos réteget egymásután 20 ml 1 n sósavval és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. A kapott /S/-8-klór-12,12a-dihidro-9-oxo-9H-azeto(2,l-c)iimidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-benzilészter 180—182°C-on olvad. Kitermelés: 46%. Az anyalúg kovasavgélen történő kromatografálása, etil-acetátos eluálása, végül etil-acetátos átkristályosítás után a kívánt vegyidet azonos tisztaságú második generációját kapjuk. 16 2 50. példa a) 10,6 g (50,9 millimól) 6-nitro-izoatosavanhidrid, 6,1 g (50,9 millimól) L-propil és 70 ml dimetil-szulfoxid elegyét 45 percen át 90°C-on melegítjük, majd a reakcióelegyet magasvákuumban bepároljuk és a maradékot 4 órán át l40ôC-on melegítjük, A kristályos nyersterméket 100 ml forrásban lévő etanolban felvesszük, egy éjjelen át hidegen állni hagyjuk, a kiváló anyagot szűrjük, hideg etanolla! mossuk és állandó súlyig szárítjuk. A kapott /S/-1 -3,1 la-tetrahidro-6-nitro-5H-pirrolo(2 J-c)(l ,4)benzodiazepin-5,1 l/10H/-dion 235-237t)C-on bomlik. Kitermelés: 85%. b) 57,3 g (219,3 millimól) /S/-1,2,3,1 la-tetrahidro-6-nitro-5H-pirrolo(2,l-c)(l,4)benzodiazepin-5,ll-/10H/-diont 1,2 liter metanolban 3 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és normál nyomáson hidrogénezünk. A hidrogénfelvétel befejeződése után az elegyet forrásig melegítjük, a katalizátort leszűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradék metanolos átkristályosítása után kapott /S/-6-amino-l ,2,3,1 la-tetrahidro-5H-plrrolo(2,l-c)-(1,4)benzodiazepin-5,l l/10H/-dion 246-248óC-on olvad. Kitermelés: 78%. c) 26,8 g (115,9 millimól) /S/-6-amíno-l ,2,3,1 la-tetrahidro-5H-pirrolo(2,l -cXl ,4)benzodiazepin-5,-11/10H/-dion és 80 ml vízmentes dimetil-formamid oldatát —20°C és —10°C közötti hőmérsékleten, keverés közben 5,56 (127,4 millimól) nátrium-hidriddel (55%-os olajos diszperzió) elegyítjük, további 1 órán át a fenti hőmérsékleten keverjük, majd -45ÖC- on 19 ml (127,4 millimól) dietil-klór-foszfátot csepegtetünk hozzá. Eközben 16.5 g (127,4 millimól) kálium-tercier butilátot 23 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk, az oldatot acetonos-szárazjeges fürdőben lehűtjük, 18 g (127,4 millimól) izociánecetsav-tercier butilésztert adunk hozzá és a kapott oldatot -20ÖC- on az előző bekezdés szerint elkészített reakcióelegybe csepegtetjük. A reakcióelegyet 5°C-ra hagyjuk felmelegedni, 7,3 ml jégecettel semlegesítjük, 500 ml vízbe öntjük és metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. A metilén-kloridos oldatot vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal egyszer-egyszef mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket előbb etil-acetát/dietil-éter elegyből kristályosítjuk, majd etil-acetát/n-hexán elegyből átkristályosítjuk. A kapott /S/-8-amino-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l-c)(l ,4)benzodiazepin-1 -karbonsav-tercier butilészter 223— 224öC-on olvad. Kitermelés: 47%. d) 10,0 g (28,2 millimól) /S/-8-amino-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l-c)-<1,4)benzodiazepin-l -karbonsav-tercier butilészter, 2,6 g (11,1 millimól) tetraetil-ortotitanát és 60 ml ciklohexanol elegyét 24 órán át 130°C-on keverjük, miközben három ízben kevés oldószert vákuumban eltávolítunk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 60 ml kloroformban felvesszük az oldatot vízzel elegyítjük, egy órán át keverjük, majd kovasavgélen átszűrjük. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk és etil-acetátból átkristályosítjuk. A kapott /S/-8-amino-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l-c)bçn-189 719 5 10 15 20 25 i 30 35 40 45 50 55 60
